EGFR 20ins再添重磅药物！首个口服药物mobocertinib正式亮相江湖，DCR达78%！

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型，占所有肺癌的85％，其中EGFR 20ins患者占转移性NSCLC的1-2％，除此之外，0.1% – 4%的肺癌患者也会发生EGFR外显子20插入突变（EGFR 20Ins），该突变对EGFR-TKI靶向治疗不敏感。这一治疗格局随着mobocertinib的上市，得到了改变！患者临床治疗不在受限！为广大患者带来了新的选择与希望！

2021年9月15日，美国食品药物管理局（FDA）批准了武田制药的mobocertinib上市申请，适应症为用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的EGFR 20ins患者。Mobocertinib是武田研发的一种新型、高选择性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作为EGFR 20ins第二款获批药物，可以说是众望所归！

该决定是基于一项试验 NCT02716116 1/2 期的结果。

试验的第 1 部分采用剂量递增的 3+3 设计，纳入了 ECOG 体能状态低于2 的晚期 NSCLC 患者。其中6 名患者之前接受过铂类治疗。

在研究的第二部分，即扩展阶段，在以下 7 个队列中以 160 毫克的日剂量对莫博替尼进行了评估：

• 队列 1（n = 22）：既往接受过铂类治疗、患有难治性EGFR外显子 20 插入阳性疾病且没有活动性、可测量的中枢神经系统 (CNS) 转移的患者；

• 队列 2：患有难治性疾病和HER2外显子 20 插入或点突变且没有活动性、可测量的 CNS 转移的患者；

• 队列 3：患有难治性疾病和EGFR或HER2外显子 20 插入或点突变以及可测量的活动性 CNS 转移的患者；

• 队列 4：初治患者或患有其他EGFR突变（有或没有T790突变、罕见EGFR突变）的难治性疾病患者；

• 队列 5：先前对 EGFR TKI 有反应的难治性疾病和EGFR外显子 20 插入患者；

• 队列 6：EGFR外显子 20 插入的初治患者；

• 队列 7：具有EGFR / HER2突变的难治性疾病和其他肿瘤类型（非 NSCLC）患者；

该试验的第 3 部分包括一个 EXCLAIM 扩展队列，该队列包括 96名先前接受过铂类治疗的EGFR外显子 20 插入阳性患者（n = 86）。

在 2021 年 ASCO 年会上公布的最新数据，患者的客观缓解率（ORR）为28%，疾病控制率（DCR）为78% ，中位缓解持续时间（DoR)为 17.5 个月,中位无进展生存期(PFS）为 7.3 个月，中位总生存期（OS）为 24 个月。

在安全性方面，安全性与EGFR TKI的已知安全性一致，有22%-25%的患者发生了AE，需要调整减少剂量，10%-17%的患者因发生AE停止治疗。

在刚刚结束的WCLC会议中，可以看到针对EGFR 20ins突变型靶点，大会也展开了热烈的讨论。主要对Amivantamab（JNJ-372）、Poziotinib、CLN-081、Osimertinib、DZD9008、BDTX-189等药物研究结果，进行了分析解读。

1.Amivantamab领跑WCLC，ORR可达40%！

Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，今年5月21日被FDA批准上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR20ins的NSCLC患者，成为FDA批准的首个针对于20ins的药物。改变了对于EGFR 20ins只能用铂类化疗为主的局面。

CHRYSALIS I期研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。

中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月，mOS为22.8个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。

2.DZD9008不甘示弱，可谓国产之光！

DZD9008是江苏迪哲药业研发的一款国产药，针对EGFR/HER2 20ins全球首创(First-in-class)小分子化合物，已在国内获得突破性疗法指定。在2021年的美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了DZD9008最新实验结果，ORR达到了39.8%，疗效与Amivantamab相接近！DZD9008是一种新型选择性、不可逆的EGFR exon20ins突变抑制剂，治疗经治的EGFR exon20ins突变NSCLC。

3.Poziotinib疗效可观，DCR最高可达68.4%！

在治疗中Poziotinib也展示出了非常好的疗效。ZENITH 20这个试验共有554位外显子20插入EGFR激活变异肺癌患者参加，共有7组患者包括一、二线外显子20插入EGFR变异、对Osimertinib耐药变异、EGFR或HER2激活变异等人群。

在ZENITH20队列5，初步数据表明与16mg（QD），12mg（BID）与6mg（BID）来说，当8mg（BID）时疗效最好，ORR为31.6%；但是当12mg（QD）和6mg（BID）时，DCR可达63.2%与68.4%！

安全性方面，在16mg QD与8mg BID比较来看，每日两次给药的预期AEs发生率较低16mg每日一次给药的AE发生率是88%，8 mg每日两次的AE发生率是68%.

结合安全性研究，这些数据表明，波齐替尼16mg每日一次给药用于初治的EGFR外显子20突变的转移性NSCLC患者，治疗活性有临床意义。此外，初步数据表明，每日两次给药策略改善了药物的耐受性和安全性，值得进一步研究。

4.CLN-081和BDTX-189

CLN-081是一种新型口服EGFR-TKI，对临床相关的EGFR突变（包括ins20）具有广泛的活性。在2021年ASCO大会上根据一项多中心、I/IIa 期试验的中期研究结果（NCT04036682）。试验截至2021年4月1日，纳入了45例既往接受过铂类治疗的EGFR ins20突变 NSCLC患者，开始接受CLN-081每日给药2次（BID），21天为一个周期。剂量水平包括30mg、45mg、65mg、100mg和150 mg。在总人群中，部分缓解（PR）率为50%，疾病稳定（SD）率为48%，疾病进展（PD）率为2%；疾病控制率（DCR）为64%。

CLN-081在经过既往EGFR-TKI治疗进展后（包括波齐替尼/TAK-788）患者中仍具有令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。

BDTX-189 是针对治疗HER2 or HER3别构突变、 EGFR or HER2 ex20ins、 HER2 扩增/过表达及EGFR敏感突变的晚期实体瘤患者。

试验共纳入46例患者，其中有27例患者可评估疗效，15例≥800mg QD，其中2例PR：1例确认的PR仍在持续缓解中(800mgQD）、1例未确认的PR(1200mg QD)，3例SD，10例PD。