从不吸烟的女性患肺癌的概率更高！她们的癌细胞从何而来？-咚咚肿瘤科

据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全世界新增肺癌病例220万（仅次于乳腺癌），新增肺癌死亡病例180万（远超其他癌症）。值得注意的是，大多数肺癌患者都有吸烟史，但也有10%~20%的肺癌患者从未吸烟。并且，从不吸烟的女性患肺癌的概率更高，而且比吸烟者患病更早。

但直到现在，科学家仍然不知道导致这些从不吸烟的肺癌患者患病的具体原因。

2021年9月6日，美国国家癌症研究所（NCI）联合多个研究结构，在 Nature 子刊 Nature Genetics 发表了一项研究论文。该研究在对无吸烟史的肺癌患者进行基因组分析后发现，大多数无吸烟史肺癌是因体内自然过程累积的基因突变引起的，并首次描述了从不吸烟者的三种肺癌分子亚型——“piano”、“mezzo-forte”和“forte”。

这些见解将有助于解开没有吸烟史的人患肺癌的奥秘，并可能指导更精确的临床治疗的发展。

研究人员这些从不吸烟肺癌患者的肿瘤基因组的突变特征进行了梳理。突变特征是与特定突变过程相关的突变模式，例如人体自然活动（例如DNA修复缺陷或氧化应激）或接触致癌物造成的损害。

正如预期的那样，由于这项研究仅限于从不吸烟的人，研究人员没有发现任何先前与直接接触烟草有关的突变特征。此外，他们也没有在62名接触二手烟的患者中发现这些特征。但鉴于研究样本量较小，接触的程度也有很大的变化，因此还需要进一步的研究去证实这一点。

从不吸烟者的肺癌发生是因体内自然过程累积的基因突变引起的

不仅如此，基因组分析还揭示了三种从不吸烟者肺癌的新分子亚型，研究人员根据肿瘤基因组变化的水平给它们命名。

“piano”（音乐术语：弱）亚型的突变最少，它似乎与干细胞的激活有关，这种亚型的肿瘤生长非常缓慢，往往需要很多年，而且很难治疗，因为它可能有许多不同的驱动突变。

“mezzo-forte”（音乐术语：中强）亚型有特定的染色体改变以及生长因子受体基因EGFR的突变，而EGFR是肺癌中常见的突变类型，并表现出更快的肿瘤生长。

“forte”（音乐术语：强）亚型表现出全基因组加倍，这是一种经常在吸烟者肺癌中看到的基因组变化，这种亚型的肿瘤也生长速度也十分迅速。

基因组分析揭示了从不吸烟者肺癌的三种分子亚型

这项研究的通讯作者、流行病学家 Maria Teresa Landi 博士说道：“我们看到的是，从不吸烟者中有不同的肺癌亚型，它们有不同的分子特征和进化过程。在未来，我们可能能够基于这些亚型进行不同的治疗。”

更重要的是，这一研究发现将指导从不吸烟者的肺癌预防是治疗方法的发展。例如，发展缓慢的piano亚型可以为临床医生提供一个机会窗口，以便及早发现这些肿瘤，因为这些肿瘤不易治疗。相反，发展迅速的mezzo-forte和forte亚型只有少数主要的驱动突变，这表明这些肿瘤可以通过单个活检来识别，并可以从靶向治疗中获益。

基于这些亚型的分子特征进行预防和针对性治疗

如何挽救更多生命？

2021年7月，Lung Ambition Alliance 发表了一份名为《肺癌筛查：不作为的代价》的报告。在报告中指出，通过低剂量螺旋CT（LDCT）筛查，早期发现肺癌，有助于降低患者死亡风险，使高危人群肺癌死亡人数减少四分之一。

一项名为NELSON的试验显示，在长达10年的随访期间，筛查组新发肺癌患者中，59%为Ⅰ期，仅有9.4%处于Ⅳ期；而对照组中，仅有13.5%为Ⅰ期，45.7%为Ⅳ期。此外，筛查组868例死亡中有18.4%死于肺癌，而对照组860例死亡中有24.4%死于肺癌。相当于10年内，男性肺癌累积死亡率降低了24%，女性肺癌累积死亡率降低了33%。

肺癌该如何筛查？

报告指出，不同国家或地区的肺癌筛查指南有着区别，包括开始年龄、高危人群等，在进行肺癌筛查时，应遵循本国指南。

根据由中国国家癌症中心发起，联合多学科专家共同制定的《中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）》建议，肺癌的筛查年龄、人群和方式如下：

01 筛查年龄

50~74岁人群应进行肺癌筛查。

02 筛查人群

肺癌高风险人群应进行肺癌筛查。肺癌高风险人群指符合以下条件之一的人群：

吸烟，吸烟包年数（每天吸烟的包数[每包20支]×吸烟年数）≥30包年，包括曾经吸烟包年数≥30包年，但戒烟不足15年；
被动吸烟，与吸烟者共同生活或同室工作≥20年；
患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）；
有职业暴露史（石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘）至少1年；
有一级亲属确诊肺癌。

03 筛查方式

指南建议，肺癌高风险人群应进行年度低剂量螺旋CT（LDCT）筛查，不推荐采取胸部X线检查进行肺癌筛查。

检查发现肺结节怎么办？

1. 长径≤10 mm的实性肺结节管理

2. 长径>10 mm的实性肺结节管理与诊治

3. 亚实性肺结节管理与诊治（磨玻璃结节，包括pGGN和mGGN），pGGN为纯磨玻璃结节，又称非实性结节；mGGN为混杂磨玻璃结节，又称部分实性结节；

4. 新发肺结节管理与诊治

6. 多发性肺结节管理与诊治原则

（1）多发性肺结节建议单独评估每个结节，并筛选出优势结节（优势结节为最可疑的结节，其不一定是最大的结节）；多发性肺结节的处理，原则上应根据优势结节的情况采取相应临床策略。

（2）对于多发性实性肺结节，应考虑肺转移瘤、感染性肉芽肿（如结核、真菌）、非感染性肉芽肿等。PET-CT有助于判断转移性结节及其原发灶，对多发性肺结节诊疗有一定价值；且在绝大多数情况下，转移灶3个月内可以明显观察到增大。

（3）对于多发性亚实性肺结节，应考虑多原发肺癌、感染性炎症、非感染性炎症等。如病灶在3个月首次随访CT后无明显减小、变淡或吸收，应考虑多原发肺癌的可能性；但PET-CT对于多发性亚实性肺结节的判断有局限性。

（4）对于多发性肺结节进行分类和采取最佳治疗存在困难时，建议MDT。

多发性肺结节影像表现及病理特征

疾病	胸部CT主要表现	病理特征
多原发肺癌	含气支气管征、明显分叶、空泡征、胸膜凹陷征等恶性结节表现，结节内存在实性成分	原位癌，微浸润腺癌
肺转移瘤	双肺随机分布结节，纵隔淋巴结肿大及胸腔积液	与原发肿瘤病理相关
肺结核	双上肺尖后段、双下肺背段小叶中心结节，伴树芽征	表现为肺泡充血、水肿，炎性细胞及浆液纤维素渗出，之后可发展为结核结节、干酪样坏死、空洞及纤维化
肺隐球菌病	双下肺孤立或多发结节状阴影，偶有空洞形成	早期表现为肉眼可见的黄白色或粉红色胶状半透明物质，晚期则为大小不等的肉芽肿，病灶内可见坏死与空洞，但不形成钙化，周围无明显包膜
非特异性感染性疾病	叶段分布的结节、斑片状渗出影，可见树芽征，实变、磨玻璃影及胸腔积液常见	肺泡充血、水肿，炎性细胞浸润，以中性粒细胞及淋巴细胞为主
呼吸性细支气管炎	小叶中心性微小结节、磨玻璃影、支气管血管束增厚，小叶中心型肺气肿，肺组织灌注减低，肺纤维化	呼吸性细支气管腔及邻近肺泡内巨噬细胞浸润，黏膜下及细支气管旁淋巴细胞浸润
亚急性过敏性肺炎	两肺散在边缘模糊的小叶中心性小结节或网状结节影，斑片状磨玻璃密度影，区域性肺灌注减低及网格状影	细胞性细支气管炎、非干酪样肉芽肿形；间质性细支气管炎，淋巴细胞浸润为主
肺朗格汉斯细胞增生症	微小磨玻璃结节和结节，结节伴空洞、囊变、网格影	终末呼吸性细支气管朗格汉斯细胞增生、浸润，细支气管肉芽组织形成，呼吸性细支气管炎
结节病	纵隔淋巴结肿大，中上肺为主支气管血管束增厚、不规则，伴有淋巴管周围分布为主的小结节	以上皮样细胞为主结节形成，结节内有小血管，可见多核巨细胞，巨细胞内偶见肖曼小体