转移性非小细胞肺癌，成功抗癌十年！癌症治疗的“接力赛”，每一棒都是关键！

肺癌是每年导致患者死亡最多的癌症类型，而非小细胞肺癌是肺癌最常见的亚型，占到大约85%。

而非小细胞肺癌的“危险”很大程度上体现于它非常容易转移。不论是转移到周围淋巴结，还是肝、脑、骨等等部位，都会让治疗的难度直线上升。

全身转移的非小细胞肺癌被归为Ⅳ期，根据统计^[1]，Ⅳ期非小细胞肺癌患者的中位生存期仅约10个月，5年生存率仅6%。患者面对的，是无法忽略的治疗困境。

但靶向治疗药物的发展，为晚期和转移的患者们带来了全新的希望。在各类手段的“接力”之下，有报道的转移性非小细胞肺癌患者的最长生存期，已经超越了10年！

让我们一起来看看下面这个振奋人心的案例。

大数据统计的患者中位生存期不到1年，为何唯独这位患者能够成功抗癌10年？显然，在她的整个治疗过程中，有3个要点是值得重视的。

患者刚确诊的时候是2005年，发现EGFR突变时才2006年。FDA批准首款EGFR抑制剂吉非替尼是2003年，到EGFR抑制剂真正普及，就更晚了。

患者最初确诊时的一线化疗疗效维持了超过1年的时间，但后续也经历了多线疗效并不理想的治疗。直到参与靶向治疗药物的临床试验，不仅获得了很长时间的临床缓解，还争取到了接受减瘤手术的机会。

复发后同理，第一代与第三代EGFR抑制剂的序贯治疗，真正为患者带来了长期的无癌生存。

减瘤手术是降低患者癌症负荷最直接、最有效的手段之一。在这个病例当中，患者接受减瘤手术后最重要的一点是，她检测不到EGFR突变了！

以现在的治疗条件来说，当我们考虑治疗方案的时候，EGFR突变的存在意味着患者能够使用EGFR抑制剂治疗，进而取得的生存期可能会超越一部分其它突变（比如KRAS）的患者。但单从癌症的角度来说，EGFR突变的存在，意味着患者的疾病侵袭性更强、更容易转移、恶性程度更高。

且当时的治疗条件，并不能让EGFR突变的患者得到和现在一样先进的治疗。减瘤手术的成功，确实有效地改善了患者的预后。

不论是BMS-690514，还是奥希替尼（当时还处于Ⅰ期临床试验阶段，以代号AZD-9291称呼），都是患者获得无癌生存、在与癌症的“对抗”中占得优势的决定性因素。

在患者接受治疗时，这两款药物都没有获批上市，是临床试验为她提供了接触并使用到这些关键性药物的机会。合理地参与临床试验，能够为许多晚期、耐药、难治的患者觅得生机。

显然，只有在多方因素的共同支持之下，患者才能取得抗癌10年这样难得的成果。

就像长途奔跑之后会疲惫、力竭一样，在应用单一种方案一段时间以后，癌症患者也通常需要面对“耐药”的难题。这种时候，调整或改变方案，就成为了继续延长生存期的唯一手段。

如果将漫长的抗癌之路比作一场赛跑，那么每一款新药都是这场赛跑中的“接力手”。这些“接力手”们需要超越的“对手”，正是不断分裂、扩增着的癌细胞。治疗一类癌症，能用的新药越多，超越癌症发展速度、让患者获得无癌生存的希望自然也就越大。

随着靶向治疗药物研发的深入，越来越多的靶向药有了“下一代”。这些“第二代”、“第三代”的药物，或针对前代药物的不足进行改进，或靶向前代药物的常见耐药突变靶点，对于耐药患者疗效更佳。

像上面的案例当中这样，一线又一线治疗“接力”、针对同一靶点的多代药物有序更替的治疗方式，在癌症治疗中同样被称为“序贯”治疗方案，是延长患者生存期的有效手段之一。

2019年WCLC大会上的报告指出，采用“1+3”模式治疗，即在接受一代EGFR-TKI耐药后继续使用三代药物治疗的患者中，发生T790M突变的患者中位总生存期能够达到58.0个月；耐药突变型不明的患者中位总生存期为28.3个月，同样有所延长，但整体疗效比明确存在T790M突变的患者差一些。

第二代EGFR抑制剂对于药物化学结构做出了改进，从可逆的结合方式转变为不可逆的结合。在采用“2+3”模式治疗的患者中，发生T790M耐药突变的患者中位总生存期可以达到41.3个月。

除此以外，第三代EGFR-TKI同样存在发生进一步耐药的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变是第三代EGFR-TKI耐药后最常见的突变类型，约占20%~40%左右。

针对这一突变型的第四代EGFR-TKI也在7研发中，由我国正大天晴药业自主研发的TQB3804在实验室研究展现出了良好的活性，并在动物试验中展现出了良好的疗效。目前TQB3804的Ⅰ期临床试验正在进行中，相信会在不久的未来交出一份令人满意的“答卷”。

克唑替尼（Crizotinib，Xalkori）是一款MET、ALK、ROS1多靶点药物，其治疗ALK和ROS1突变型患者的疗效非常出众，得到了广泛的认可，为最主要的一线治疗选择。

一项发布于2019年的现实世界研究分析了共计61个中心、864例患者的治疗结果。535例患者首先接受克唑替尼治疗，其中282例患者在克唑替尼治疗后序贯了艾乐替尼（Alectinib）治疗。结果显示，这535例患者的中位总生存期为53.4个月；但其中接受克唑替尼治疗后序贯艾乐替尼治疗的患者中位总生存期可以达到88.4个月，即过半数的患者总生存期超过了7年！

根据NCCN指南，ROS1阳性晚期非小细胞肺癌克唑替尼治疗耐药后推荐序贯劳拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）治疗。劳拉替尼是一款能够同时抑制ALK和ROS1的抑制剂药物，在药理学研究中展现出了出色的入脑活性，对于克唑替尼耐药后最常见的G2032R突变型也具有良好的治疗活性。

采用序贯劳拉替尼的治疗方案，患者的生存期获益非常显著，中位无进展生存期可以达到12.7个月。将一线克唑替尼治疗方案的获益计算在内，总的中位无进展生存期可以长达33.6个月！

继上述几种药物组合之后，广谱抗癌药的重要靶点NTRK终于也等来了第二代的药物。第一代NTRK抑制剂，比如广为人知的拉罗替尼和恩曲替尼，在耐药后通常发生的耐药突变包括G595R（TRKA）、G623R （TRKC）和G667C（TRKA）等，第一代NTRK抑制剂对于这些突变的抑制效果不佳。

为了进一步改善患者的生存情况，第二代NTRK抑制剂应运而生。第二代的药物在继承了第一代药物对NTRK1/2/3的超强抑制效果的同时，对于耐药突变同样有效。目前，已经在初步的临床试验中展现出了一定疗效的第二代NTRK抑制剂包括LOXO-195和TPX-0005（Repotrectinib）等。

根据2019年ESMO大会上公开的数据，在LOXO-195的Ⅰ期研究（NCT03215511）中共纳入31例患者（7例儿童患者和24例成人患者），所有患者均曾经接受过至少一种第一代NTRK抑制剂的治疗。其结果显示，在29例病灶可评估的患者中，整体缓解率达到了34%。

TPX-0005则是一款多靶点的药物，临床前研究结果显示，其抗ROS1能力可以达到恩曲替尼（Entrectinib，Etreso）的90倍以上，抗TRK能力可以达到拉罗替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）的100倍。在第1阶段的TRIDENT-1研究中，Repotrectinib治疗曾接受过前线NTRK抑制剂治疗的患者整体缓解率为50%（3/6）。

除了这两款药物以外，还有多款第二代NTRK抑制剂正处于初步的临床试验阶段。

尽管针对耐药突变研发新药是延长患者生存期最有效的方案，但以新药研发的周期长度，许多患者很可能无法等到一款真正有效的新药问世。

参与临床试验是解决这种“燃眉之急”的有效方式之一，但并不是唯一的方式。一项名为ORCHARD的临床试验，真正将靶向治疗的“个性化”发挥到了极致。

这项研究主要针对第三代EGFR抑制剂奥希替尼耐药的患者。研究中，所有受试的奥希替尼耐药患者都会再次接受活检，并根据活检结果施与治疗。

比如，一部分患者耐药表现为MET扩增，那么他们会接受奥希替尼+沃利替尼（Savolitinib，Volitinib，一款国产MET抑制剂）的治疗方案；一部分患者发生了EGFR C797S突变，那么他们将得到奥希替尼+吉非替尼的治疗；发生了RET融合突变的患者，将得到奥希替尼+塞尔帕替尼（Selpercatinib，RETEVMO，LOXO-292）的治疗。

在本年度的第21届世界肺癌大会（WCLC）上，一项奥希替尼+沃利替尼治疗接受EGFR抑制剂后发生MET耐药突变患者的试验公开了研究结果。其中，经过第三代EGFR抑制剂治疗的患者亚组，整体缓解率为33%。