“天堑”变“通途”！最难治的这部分非小细胞肺癌患者，终于有“特效药”了！-咚咚肿瘤科

文章来源：基因药物汇

非小细胞肺癌是除小细胞型以外的肺癌亚型的统称，约占所有肺癌患者的85%左右。同时非小细胞肺癌也是靶向治疗发展最迅速的领域之一，指南推荐患者需检测靶点数量多达12种。

但靶向治疗的发展仍未能完全跟上患者的需求，仍有很大一部分患者即使检测到了驱动基因突变，也没有获批的靶向治疗药物可选择。

好在，随着靶向药物研究的发展，越来越多的突变亚型患者等到了新药。

HER2：历时九年，从13%到62%的跨越

在非小细胞肺癌中，HER2基因突变主要分为基因扩增和突变两种类型，均可导致HER2异常激活。其中HER2基因突变的检出率约为1%~2%，HER2过表达的检出率约为2%~4%。

由于HER2与EGFR（HER1）同属于HER家族，因此一部分具有泛HER抑制效果的EGFR抑制剂同样可以作用于这一靶点。自2012年的阿法替尼开始，临床上对于HER2阳性非小细胞肺癌的治疗方案研究从未间断，但疗效并不能满足期望。

拓展阅读：七款药物、历时九年，从13%到62%的飞跃！HER2非小细胞肺癌靶向治疗缓解率提升四倍！

从阿法替尼的13%、达克替尼的12%，到近期公开了疗效数据的ADC药物Enhertu的缓解率61.9%、中位无进展生存期14个月，这类肺癌患者的治疗现状终于有了长足的进展。

图左：阿法替尼治疗，整体缓解率13%，中位治疗持续时间3个月；

图右：达克替尼治疗，整体缓解率12%/0。

波齐替尼治疗，整体缓解率25%，中位无进展生存期5.5个月。

他索替尼（Tarloxotinib）治疗，整体缓解率22%。

T-DM1治疗，整体缓解率44%，中位无进展生存期5个月。

Enhertu治疗，整体缓解率61.9%（HER2突变）/24.5%（HER2过表达），中位无进展生存期14个月（HER2突变）/5.4个月（HER2过表达）。

KRAS：曾经“不可成药”，终于迎来“克星”

RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与约三分之一的人类癌症相关，最常见的亚型为KRAS突变。但不论是对于研究者还是患者，这都是一种令人感到棘手的突变类型。

从研究者的角度来说，这类靶向药物的研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于RAS一度被视为“不可成药”的靶点；从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于各类现有方案均不敏感，患者生存期难以保障。

直接作用于KRAS的药物进展较慢，因此研究者将目光放在了KRAS所涉及的通路的上游及下游。

PLK1抑制剂Onvansertib（PCM-075）已经在结直肠癌的治疗中展现出了一些效果，MEK抑制剂曲美替尼联合多西他治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者整体缓解率33%。此外KRAS突变的患者对于免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）的响应率较高，缺乏治疗手段的患者也可以考虑接受免疫治疗。

拓展阅读：与近三分之一的人类癌症有关！曾经“不可成药”的突变，终于迎来了大批“克星”！

就在近期，几款KRAS抑制剂的研究终于有了全新的进展，曾经“不可成药”的靶点终于迎来“克星”。

在CodeBreaK100试验中，Sotorasib（AMG-510）治疗的整体缓解率为37.1%，疾病控制率80.6%，中位治疗时间10个月，中位无进展生存期6.8个月。

在KRYSTAL-1试验中，Adagrasib（MRTX849）治疗的整体缓解率45%，疾病控制率96%，中位治疗时间8.2个月。

EGFR ex20ins：新药打破长期难治“困境”

EGFR是非小细胞肺癌最常见的突变型，也是当前靶向药物研究最多的靶标之一。

但即便如此，仍有一部分EGFR突变亚型的患者，对于各类现有的EGFR抑制剂均不敏感。EGFR外显子20插入突变（ex20ins），正是可能导致这一困境的原发突变之一。

拓展阅读：打破短生存期“魔咒”，生存期延长两倍！EGFR难治亚型肺癌患者即将迎来新药！

EGFR ex20ins患者生存期究竟如何？许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。

奥希替尼治疗ex20ins患者的缓解率约为24%，与其它EGFR亚型天差地别。