精准检测与全程管理相结合，进一步优化ALK突变肺癌治疗

文章来源：医学界肿瘤频道

ALK突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中的“钻石突变”，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药治疗已取得了显著成效，尤其是以阿来替尼（Alectinib）为代表的第二代ALK-TKI药物，能够长期有效控制病情进展，延长患者总生存期（OS），已成为晚期ALK突变阳性患者治疗的优选方案。

那么在临床工作中，应该如何保障ALK突变检测的准确性和可靠性，为更多患者争取使用TKI类靶向药的治疗机会，在对患者的全程管理中又该注意哪些问题呢？“医学界肿瘤频道”邀请到浙江大学医学院附属第一医院周建英教授、滕晓东教授、王悦虹教授、鲍彰教授，浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院张仕蓉教授，中国科学院大学附属肿瘤医院娄广媛教授，宁波市医疗中心李惠利医院葛挺教授，对相关问题进行全面细致的解答。

张仕蓉教授：目前国内外指南推荐的主要检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化染色（IHC）、扩增受阻突变系统（ARMS）和二代测序（NGS），其中FISH是最早应用的检测“金标准”，Ventana IHC法由于其高敏感和特异性，是国内目前使用率较高的ALK检测手段，与FISH法检测结果基本一致，但由于不同ALK融合变体对TKI类靶向药应答存在异质性，可能需要借助NGS对融合类型进行细分，未来还可通过分子条形码（UMI）等技术进一步提高检测灵敏度。

娄广媛教授：为了尽量不漏检ALK融合阳性NSCLC患者，可以在IHC等原有检测方法的基础上，配合基于RNA的NGS检测（RNA-NGS），在检出融合突变方面有独特优势，不过临床使用经验偏少，且需要考虑患者的经济条件进行。

滕晓东教授：从病理科角度出发，多数ALK融合肺癌存在独特的组织和形态学特征，可根据相关特征推荐患者选择合适的检测方式，如优选含有ALK基因的小检测Panel，以降低患者接受检测的经济负担。

张仕蓉教授：已有研究显示NGS检测阳性、FISH检测阴性的ALK融合患者，能够从ALK-TKI治疗中获益。此外NGS检测还能发现全新的ALK融合突变形式，未来检测频率必然将进一步增加，而RNA-NGS可能在检测融合变异时较DNA-NGS更优。

王悦虹教授：NGS对驱动基因阳性NSCLC患者的临床用药指导、耐药管理、预后判断、发现新突变/融合类型等方面均有重要价值，如BFAST研究已显示基于血液的NGS检测可指导阿来替尼使用，疗效数据与ALEX研究整体一致。NGS检测还可进一步细分驱动基因的突变亚型，提示选择更合适的药物，如EGFR突变中的21号外显子L858R突变患者，可能会更适合基于EGFR-TKI的联合治疗策略。

NGS检测也有助于发现患者可能的耐药机制，指导治疗策略的精细调整，对耐药位点有靶向药可用的患者，可据此选择相应药物。NGS对EGFR、ALK等突变亚型的区分，也是判断靶向治疗效果和患者预后的重要指标，如克唑替尼治疗EML4-ALK融合中的V1-V3亚型疗效即存在差异。NGS能同时检测多位点，还可以发现影响患者预后的共突变，如伴TP53突变的EGFR、ALK融合突变患者预后相对不佳。

葛挺教授：精准治疗、检测先行，NGS检测提供的信息是靶向治疗的基础，部分患者甚至能够多次检出可靶向位点，从而不断更换靶向药物以控制病情进展、实现长期生存。

王悦虹教授：除发现NSCLC患者中ALK融合的新类型外，泛瘤种NGS检测还能在其它癌症中检出ALK融合并指导ALK-TKI治疗，已有小细胞肺癌使用ALK-TKI治疗的案例，更多的NGS检测还有助于发现更加罕见的NSCLC靶向治疗位点，指导未来的药物研发。因此在NSCLC患者的全程管理中，有条件的情况下应进行NGS终身动态监测。

鲍彰教授：NGS动态监测对驱动基因阳性NSCLC靶向治疗耐药患者的治疗有重要意义，能够在指导治疗策略的同时，为未来的相关探索积累数据，指引方向。

娄广媛教授：NGS动态监测的意义也受到药物发展的影响，近年来随着ALK-TKI类靶向药在国内的可及性显著改善，NGS提供的信息对指导临床用药的价值也不断增大。

张仕蓉教授：NGS动态监测能够发现并行点突变或旁路耐药，是其它检测手段所不具备的优势，但对于动态监测频率、监测时机、检测样本等问题目前尚缺乏一致意见，仍需要进一步细化分析。

娄广媛教授：随着阿来替尼等第二代ALK-TKI相继在与克唑替尼的一线治疗头对头研究中取得成功，在疗效上取得完胜，ALK融合的靶向治疗已经进入“2+X”时代。在二代药物中进行选择时，则应综合考量PFS、ORR等疗效指标，对脑转移疗效、治疗安全性等因素，而目前阿来替尼是美国NCCN、欧洲ESMO和中国CSCO三大指南一致推荐的优选方案。

在ALEX、J-ALEX两项临床III期研究和日本真实世界研究（WJOG 9516L）中，阿来替尼一线治疗的中位PFS可达34-40个月，治疗中国患者的真实世界研究中ORR可达75%-90%（一/二线治疗均有），较临床研究中的ORR相对更高，进一步体现了优秀疗效，且ALEX研究已公布的OS数据显示，阿来替尼组的5年生存率达到62.5%，意味着一半以上的患者能够存活超过5年，与克唑替尼相比有明显获益，而其它二代药物的OS数据均未成熟。

目前已知阿来替尼、布加替尼和第三代TKI劳拉替尼入脑能力较好，较第一代TKI克唑替尼有显著提升。比如，阿来替尼在ALEX研究中对脑转移有较好的疗效，还能显著降低中枢神经系统进展的发生率，这些特点在真实世界研究中也得到体现。此外阿来替尼临床研究中的≥3级不良事件（AEs）发生率相对最低，与其它药物的相互作用也较少，较少影响合并用药，与影响CYP3A代谢的药物联合使用时也不需要调整剂量。

鲍彰教授：阿来替尼全线适应证均已被纳入医保，5年OS率等疗效数据是目前相对最好的，且药物相互作用少，不会影响患者对合并症和慢性疾病的治疗。因此是优先推荐方案，但也应注意患者是否能够耐受胆红素升高等副作用。

葛挺教授：阿来替尼等第二代ALK-TKI的良好疗效，有望让ALK融合阳性患者的管理进入“慢病化”时代，临床工作中也观察到大量患者接受阿来替尼治疗后的显著获益。

娄广媛教授：在ALK靶向治疗进入“2+X”时代后，对阿来替尼一线耐药的患者，应根据检测结果提示的潜在耐药机制，选择可能的后线治疗方案，如对阿来替尼治疗后ALK依赖性耐药患者，布加替尼、恩沙替尼等其它二代ALK抑制剂以及第三代ALK抑制剂劳拉替尼，可能对耐药相关点突变有一定疗效。此外，传统的化疗、免疫单药或联合治疗也是可选方案。

周建英教授在会议总结中指出，随着ALK突变的检出率增高，靶向治疗的逐渐普及，在临床工作中需要治疗的“疑难患者”，例如治疗未达预期疗效、出现原发或继发性耐药的患者也越来越多。在NGS检测和病理检查的帮助下，临床医生才能准确识别原因，从一线优选阿来替尼等强效药物开始，优化靶向药物的排兵布阵，真正实现把ALK突变肺癌作为一种慢性病来管理的目标。