高歌猛进！免疫治疗“通吃”围手术期、晚期肺癌|2021ASCO摘要抢先看

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）将在2021年6月4日-8日以线上虚拟会议形势召开，日前，官网公布了部分摘要。大会上，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗迎来众多新进展，上期医学界肿瘤频道盘点了靶向治疗的部分摘要，本期带来的是NSCLC免疫治疗篇，以飨读者。

CheckMate-816研究是首个证实免疫新辅助联合治疗能够为可切除NSCLC患者病理完全缓解（pCR）带来显著改善的随机、III期临床研究。结果显示纳武利尤单抗（O药）联合化疗可显著改善病理完全缓解率（pCR）。本次大会进一步公布了患者手术结局数据。

研究纳入将IB期-IIIA期驱动基因阴性、可手术切除的NSCLC患者，随机分为O药 +含铂双药化疗组和化疗组，每组 179例患者。

结果显示：O药+含铂双药化疗组手术率为83％，而化疗组的手术率为75％。取消手术的原因是疾病进展（分别有12例和17例），不良事件（每组2例）和其他情况（分别为14例和19例）。化免联合组和化疗组微创手术率分别为30％和22％，从微创手术转为开胸手术率分别为11％和16％，R0切除率分别为83％和78％，残余存活肿瘤细胞（RVT）比例分别为10％和74％。

安全性方面，两组与手术相关的任何级别和3-4级的不良反应（AE）分别为41％ vs 47％，和11％ vs 15％，分别有0例和3例患者死于与治疗相关的AE，与手术相关的5级不良事件分别为2例和0例。

CheckMate-816研究显示，新辅助O药+化疗不影响手术的正常进行与时机，也不会妨碍手术的程度或完整性，也没有增加手术并发症，手术结果数据以及pCR数据显示O药 +化疗作为IB至IIIA期可切除NSCLC患者潜在新辅助治疗选择。

在手术切除后的高危早期NSCLC中，以铂类为基础的辅助化疗（chemo）增加了患者5年生存率。全球III期IMpower010研究开始探索在辅助化疗中添加阿替利珠单抗的获益，研究纳入IB-IIIA期NSCLC患者，在肿瘤完全切除后，1280例患者接受了多达4个周期的铂类辅助化疗。其中，1005例患者被随机按1:1分配，接受16个周期的阿替利珠单抗或最佳支持治疗（BSC）。

截止2021年1月21日，中位随访时间为32.2个月。T药在PD-L1 阳性（PD-L1>1％）的II-IIIA期人群中及ITT人群，与BSC相比在无病生存期（DFS）方面具有统计学意义。

阿替利珠单抗组和化疗组3-4级不良事件发生率分别为21.8％和11.5％。

IMpower010达到了DFS的主要终点，显示在手术切除后的II-IIIA期NSCLC的患者中进行阿替利珠单抗辅助治疗，DFS获益，在PD-L1阳性亚组中获益更显著。安全性与以往数据一致。

多模式治疗为局部晚期NSCLC患者提供了适度的生存获益。术前免疫治疗不断被证明有希望治疗可切除的NSCLC。研究报道了特瑞普利单抗联合化疗作为可切除III期NSCLC新辅助治疗在亚洲人群中的活性和安全性。

2019年8月至2020年7月期间研究纳入IIIA期或IIIB期NSCLC患者33例，患者接受新辅助特瑞普利单抗治疗。

结果显示：30例（91.9%）患者接受了切除，除1例患者外，所有患者均实现了R0切除。符合方案人群中20例患者（66.7%）有达到主要病理缓解（MPR），包括15例患者（50.0%）达到pCR。24例患者（80.0%）治疗后病理降期，70.0%（21/30）的患者淋巴结完全清除（ypN0）。1例患者发生重度治疗相关不良事件，为3级周围神经病变，截止2021年2月7日，中位随访4.13个月，无治疗相关死亡。

总之，在可切除的III期NSCLC患者中，特瑞普利单抗+含铂双药化疗的MPR率高，治疗相关毒性可控，手术切除可行。

KEYNOTE-799（NCT03631784）是一项探索帕博利珠单抗（K药）联合同步放化疗(cCRT)治疗不可切除的局部晚期III期NSCLC患者的非随机、多中心、开放标签、II期研究，纳入既往未经治疗、不可切除、病理学证实的IIIA‒C期NSCLC患者，队列A（鳞状和非鳞状，n=112），队列B（仅非鳞状细胞癌，n=104）均接受K药、化疗和放疗的治疗。

截至2020年10月28日，队列A从首次给药至数据库截止的中位（范围）时间为18.5（13.6-23.8）个月，队列B为13.7（2.9-23.5）个月。队列A的ORR（95%CI）为70.5%（61.2%-78.8%），队列B为70.6%（60.7%-79.2%），两个队列的一年生存（OS）率分别为81.3%和87%。队列A中9例患者（8.0%）、队列B中7例患者（6.9%）发生≥3级非感染性肺炎。两个队列3-5级治疗相关AE发生率分别为64.3%和50.0%。

无论PD-L1 TPS和肿瘤组织学如何，帕博利珠单抗+cCRT仍显示出良好的抗肿瘤活性，安全性可管理。

III期NSCLC患者可以通过同步放化疗（CRT）进行治疗，而免疫治疗可以改善CRT治疗后患者的结局，但是大多数不可切除的III期NSCLC的患者将不符合免疫治疗的适应证。而辅助/新辅助治疗可能会使更多患者受益于免疫治疗。

研究纳入64例不可切除的III期NSCLC，PS 0-1，使用T药作为辅助治疗或新辅助治疗方案后联合CRT治疗。结果显示：中位随访24.1个月后，46名患者依然存活12个月和18 个月的无进展生存（PFS）率分别为66％（95％CI 55-79）和57％（95％CI 45-71）。中位PFS为23.7 mo（95％CI 13.2-NE），18 个月OS率为84％（95％CI 75-94），耐受性良好。

对于III期不可切除的NSCLC，在CRT联合阿替利珠单抗药具有良好的耐受性，提高PFS和OS，且无意外的安全信号。

PACIFIC研究是一项随机、双盲的多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估不可切除性Ⅲ期NSCLC在接受标准含铂放化疗后行I药巩固治疗的有效性。709例NSCLC患者，按2：1的比例分为I药组（n=473）和安慰剂组（n=236），放化疗后每2周一次。以往数据显示，度伐利尤单抗联合在铂类同步放化疗（CRT）改善了OS（HR 0.68；95％CI]0.53–0.87；p = 0.0025；数据截止2018年3月22日）和PFS（HR 0.52，95％CI 0.42–0.65；p <0.0001；数据截至2017年2月13日），本次大会进一步公布5年随访结果。

结果显示：截至2021年1月11日（中位随访时间为34.2个月；范围为0.2–74.7个月），最新中位OS为47.5 vs 29.1个月（HR 0.72，95％CI 0.59–0.89），中位PFS为16.9 vs 5.6个月（HR 0.55，95％CI 0.45–0.68）与主要分析的结果保持一致。度伐利尤单抗组和安慰剂组的60个月OS率分别为42.9％和33.4％，60个月PFS率分别为33.1％和19.0％。

PACIFIC5年随访数据的更新，证明了PACIFIC方案具有很好的OS以及PFS益处。

在III期CheckMate-9LA研究（NCT03215706）中，与单独化疗（4个周期）相比，一线纳武利尤单抗（O药）+伊匹木单抗（Y药）联合2个周期化疗显著改善了OS、PFS和ORR。无论PD-L1表达水平和组织学如何，均观察到临床获益。本次大会进一步更新了该研究至少随访2年的数据。

研究纳入EGFR/ALK突变的IV期/复发性NSCLC患者以1:1的比例随机分配O+Y+化疗组（n=361）或化疗组（n=358）。截至2021年2月18日，所有患者均至少随访24.4个月。O+Y+化疗组和单纯化疗组中位OS分别为15.8个月 vs 11.0个月[HR，0.72（95%CI，0.61-0.86）]；2年OS率分别为38% vs 26%；中位PFS为6.7个月vs 5.3个月[HR，0.67（95%CI，0.56-0.79）]；ORR为38% vs 25%。无论PD-L1表达水平或组织学，O+Y+化疗均有获益。O+Y+化疗组和单纯化疗组任何级别和3-4级治疗相关不良事件发生率为92% vs 88%和48%vs 38%。

总之，在晚期NSCLC患者中，一线O+Y+化疗与化疗相比显示出持久的生存期和获益，未发现新的安全性信号。

免疫+化疗±抗血管生成治疗是 FDA 推荐驱动基因阴性晚期或转移性NSCLC一线治疗方案，免疫单药仅获批用于PD-L1阳性NSCLC 患者。PD-L1 1%-49% 的患者有很多治疗选择，研究汇总 8 项分 PD-L1 1%-49% 患者使用化免联合和化疗的随机对照研究数据，累计2108 名患者纳入分析，中位随访 12.1 个月。

结果显示：接受化免联合治疗的患者中位 PFS 和 OS 均优于免疫单药，中位 PFS 分别是 7.7 个月 vs 4.2 个月（HR 0.60），中位 OS 分别是 21.4 个月 vs 14.5 个月（HR 0.68）。

探索性汇总分析显示 PD-L1 1%-49% 的进展期 NSCLC 患者中，化免联合具有更大获益，而 75 岁及以上患者两种治疗获益一致。

不论PD-L1表达如何，和化疗相比，O+Y一线治疗晚期 NSCLC 增加了患者的生存获益。PD-L1 ≥ 1% 的患者中，3 年 OS 率分别是 33% vs 22%（HR 0.79），PD-L1＜1% 的患者中，3 年 OS 率分别是 34% vs 15%（HR 0.64）。本次大会进一步报道了随访 4 年的 OS 结果。

驱动基因阴性的晚期或转移性NSCLC患者随机接受O+Y，O药或化疗治疗。所有患者至少随访 49.4 个月。

结果显示：PD-L1 ≥ 1% 的患者中，4 年 OS 率 29% vs 21% vs 18%，14% vs 10% vs 4% 的患者无进展。PD-L1 ≥ 50% 的患者中，4 年 OS 率 37% vs 26% vs 20%。PD-L1＜1% 的患者中，4 年 OS 率 24% vs 13% vs 10%，12% vs 7% vs 0% 的患者无进展。

不论 PD-L1 表达和组织学类型，一线 O+Y治疗NSCLC具有 OS 获益。

研究是一项多中心单臂II期临床研究，纳入未经免疫疗法的IV期非鳞NSCLC患者30例，EGFR/ALK/KRAS/BRAF突变分别为5/1/4/2例；PD-L1 TPS <1％/ 1-49％/> 50％分别为9/14/6例，其中1例没有PDL-1状态，患者采用阿替利珠单抗（A）+卡铂（C）+ 紫杉醇（P）+贝伐珠单抗（B）进行治疗。由于3例患者死亡可能与治疗有关（VTE，发热性中性粒细胞减少症，结肠穿孔），该研究提前结束。

结果显示：经治疗，ORR 35.71％（95％CI：18.64％-55.95％），DCR 92.85％（95％CI：83％-100％）。1年PFS率为55.27％，1年OS率为82.90％。最常见的三级和二级毒性是高血压（20％）和疲劳（33.3％）。3例患者发生了四级毒性，例发生五级毒性。

A+C+ P+B方案与历史对照组相比，DCR，PFS和OS更长。

对PD-1和CTLA-4的双重阻断与短期化疗相结合已显示出可改善OS。KN046是一种PD-1/CTLA-4双抗。KN046-202 （NCT04054531）是一项 II 期、开放、多中心临床研究，旨在评估 KN046 联合铂类化疗用于晚期非小细胞肺癌患者的疗效、安全性和耐受性。

截至 2021 年 1 月 19 日，共入组 87 例未接受过系统治疗的晚期NSCLC患者，其中 51 例非鳞癌患者（队列1），36 例鳞癌患者（队列2）。

结果显示：截至2021年1月19日，81 例患者疗效可评估，ORR为 50.6%，DCR达 87.7%，非鳞状NSCLC（n = 48）的患者的ORR和DCR分别为45.8％和89.6％，鳞状NSCLC（n = 33）的患者的ORR和DCR分别为57.6％和84.8％；中位 PFS 为 5.9 个月，中位 OS 未达到，12个月和15个月的OS率均为74.9％。；PD-L1 ≥1% 的鳞癌患者中位 PFS 为 10.8 个月。安全性良好，3级以上不良反应发生率为 25.3％。

KN046联合铂类双重化疗是可以耐受的，并且已显示出有望作为IV期NSCLC的一线治疗的临床益处。

在III期EMPOWER-Lung 1研究中，与化疗相比，cemiplimab单药治疗为PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者提供了显著的生存获益和可接受的安全性特征。本次大会公布了EMPOWER-Lung 1脑转移患者的亚组分析结果。

研究纳入PD-L1≥50%的临床稳定脑转移患者（不要求放射学稳定性）的患者563例，以1:1的比例随机接受cemiplimab 和化疗治疗，共有68例（12.1%）在随机化时接受了稳定的脑转移瘤治疗。

结果显示，cemiplimab组和化疗组的中位OS为18.7 vs 11.7个月、中位PFS为10.4 vs 5.3个月，ORR为41.2% vs  8.8%，2例（5.9%）cemiplimab治疗患者和4例（11.8%）化疗患者发生中枢神经系统（CNS）疾病进展；9例（26.5%）cemiplimab治疗患者和15例（44.1%）化疗患者发生CNS外疾病进展。

在PD-L1≥50%且基线时存在临床稳定脑转移的晚期NSCLC患者中，与化疗相比，一线cemiplima单药治疗改善了OS、PFS和ORR。cemiplimab单药治疗是该亚组患者的合适选择。

Penpulima（AK105）是一种PD-1单抗。安罗替尼是一种新型的口服多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂，在3期试验ALTER0303中，安罗替尼显著提高了晚期NSCLC患者的OS。抗血管生成疗法与PD-1 / PD-L1抑制剂的结合已在晚期NSCLC患者中显示出优异的疗效。这项研究评估AK105联合安罗替尼一线治疗晚期非鳞NSCLC。研究纳入驱动基因阴性IIIB / IIIC / IV期非鳞状NSCLC患者26例，接受AK105联合安罗替尼治疗，直至进展或出现不可接受的毒性。

截至2021年1月13日，中位治疗时间为3.5个月。21位可评估疗效的患者中，ORR为57.1％（12 PRs），DCR为90.5％（12 PRs，7 SDs）。中位PFS未达到数。三级以上治疗相关的不良事件（TRAE）发生率位15.4％（4/26），7.7％（2/26）的患者因不良反应导致药物中断或停药。

总之，AK105联合安罗替尼作为局部晚期/转移性NSCLC的一线治疗方案，显示出有希望的疗效和可控的安全性，该联合治疗可能是局部晚期/转移性NSCLC 可行的去化疗治疗策略。

免疫一单药或联合化疗已经成为驱动基因阴性晚期NSCLC一线首选方案（1L）非小细胞肺癌。但耐药后的治疗方案有限。尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFRα、β）、成纤维细胞生长因子受体1-3（FGFR1-3）、血管内皮生长因子受体1-3（VEGFR1-3）及Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）。已在欧盟和其他国家/地区获得批准联合多西他赛用于化疗失败后晚期NSCLC腺癌的治疗。

本此大会公布了前瞻性VARGADO研究的队列C数据，100例一线免疫治疗失败的晚期非小细胞腺癌患者接受了尼达尼布+多西他赛治疗。

结果显示：ORR 37.3％（22/59 ），DCR 67.8％（40/59 ），中位PFS为4.4个月（95％CI：2.6–6.6）。一线免疫治疗9个月内疾病进展的患者（n = 66）中，中位PFS为4.1个月（95％CI：2.5–6.6）。一线免疫治疗后9个月后疾病进展的患者中（n = 34），中位PFS为8.5个月（95％CI：2.4 –NR）。

免疫联合含铂双药化疗是晚期NSCLC患者的标准治疗方法，但大多数患者最终都会经历PD。继续行免疫治疗是否可行尚不得而知。本次大会报告了K药+化疗治疗免疫治疗失败的晚期NSCLC的2期试验的结果。研究纳入PFS> 3个月后疾病进展的患者35例，接受K药联合二线化疗方案[吉西他滨、多西他赛或培美曲塞 （仅非鳞状组织学）]。

中位随访时间为18.1个月，结果显示，使用RECIST 1.1和irRECIST标准评估的中位PFS分别为5.2个月（95％CI 3.6-11.2）和6.9个月（95％CI 3.8-12）。中位OS为26.8个月（95％CI 13.4-30.9）。RECIST 1.1评估标准，23.5％的患者达到部分缓解（PR），53％的患者为疾病稳定（SD）。45.7％的患者经历了三级以上治疗相关不良反应，没有与治疗有关的死亡。

与单药化疗历史对照相比，在临床上受益于免疫治疗后进展的晚期NSCLC患者中，K药联合二线化疗方案延长了PFS，哪些患者可在进展后继续使用免疫治疗有待进一步研究。

在肺癌一线治疗的临床研究中，卡瑞利珠单抗联合化疗已显示出更高的疗效和生存获益。本研究旨在观察卡瑞利珠单抗联合化疗和序贯阿帕替尼对晚期NSCLC进行二线治疗的临床疗效和安全性。这是一项前瞻性，开放性，多中心的观察性研究，截至2021年1月25日，共有18例一线含铂双药治疗复发或失败的患者，ECOG PS评分为1的有11例（61.11％），IV期患者15例（83.33％）。

在10例可评估疗效的患者中，完全缓解（CR）为0例，PR为2例，SD为6例，PD为2例。ORR达到20.00％，DCR达到80.00％。不良反应的总发生率低，安全可控。

在这项针对肺癌的二线临床研究中，入选的大多数患者都是PS评分较低和晚期的患者，但仍证实卡瑞利珠单抗+化疗序贯阿帕替尼在晚期肺癌患者中的有效性和安全性。

尽管针对具有EGFR突变的晚期NSCLC的靶向药物已经发展至第三代，但获得性耐药仍不可避免。免疫治疗作为单一疗法疗效有限。在免疫抑制中起关键作用的TGF-b途径的阻滞可能会增强肿瘤对PD-1 / PD-L1单抗的反应。SHR-1701是一种PD-L1/TGF-β双抗，这项 1 期研究包括多个临床扩展队列，在 EGFR+ NSCLC 临床扩展队列中，至少经一线标准 EGFR TKI 治疗失败后的患者，接受推荐剂量的 SHR-1701，在 EGFR+ NSCLC 队列中，入组患者 27 例：全部为 IV 期；77.8％ 的患者有≥2 个转移部位；70.4％ 的患者先前接受过≥2L 的全身治疗；29.6％ 的患者为 19-Del 突变，14.8％ 为 19-Del 和 T790M，7.4％ 的 20-ins，29.6％ 的 L858R，18.5％L858R 和 T790M。

结果显示，在至少经过一线标准 EGFR TKI 治疗失败后，SHR-1701 单药在晚期 EGFR+ NSCLC 患者中显示出可控的安全性及令人鼓舞的抗肿瘤活性。24 例患者中有 4 例达到了客观缓解，ORR 为 16.7％（95％CI，4.7％-37.4％），疾病控制率为 50.0％（95％CI，29.1％-70.9％）。2 例患者发生 3 级不良反应（7.4％），没有 4 级或 5 级不良反应，没有患者因不良反应而终止治疗。

SHR-1701单一疗法显示出可控的安全性，并在晚期EGFR NSCLC 耐药后表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。