速递 | 难治非小细胞肺癌亚型即将迎来新药，TAK-788获优先审查资格！

文章来源：基因药物汇

2021年4月28日，FDA宣布授予Mobocertinib（TAK-788）优先审查资格，用于治疗EGFR外显子20插入突变（ex20ins）的非小细胞肺癌成年患者。

该资格的授予基于Ⅰ/Ⅱ期EXCLAIM试验（NCT02716116）的结果。在EGFR ex20ins患者的治疗中，Mobocertinib取得了值得期待的疗效，超越了现有的几代EGFR抑制剂的效果。

根据目前已经公开的研究数据，研究者评估Mobocertinib治疗的整体缓解率为35%，独立评审委员会评估的整体缓解率为26%；患者中位无进展生存期为7.3个月。

我们也查阅了2020年研究者公开的研究结果，发现在80~160 mg亚组中Mobocertinib都展现出了不错的疗效。其中，在160 mg亚组中，患者的整体缓解率为43%，疾病控制率86%；中位缓解持续时间达到13.9个月，中位无进展生存期7.3个月。

在曾经接受过铂类化疗的患者（114例）中，82%的患者病灶直径比接受治疗前有了缩小；曾经接受过EGFR抑制剂治疗的患者，Mobocertinib同样使80%的患者病灶直径之和缩小。

EGFR是非小细胞肺癌最常见的突变类型，患者在所有非小细胞肺癌患者中占比可以达到30%以上；同时也是获批靶向药物最多的突变型，共6种靶向药物上市，患者生存情况整体比较理想。但EGFR突变分为多种类型，其中部分罕见突变型或耐药突变型的治疗情况并不乐观。

理想情况下，从第一代EGFR抑制剂开始接受治疗的患者，若治疗后发生常见的T790M耐药突变并转为使用第三代EGFR抑制剂（即标准的“1+3”序贯治疗模式），患者的中位总生存期能够达到58.0个月。但并非每位患者都会发生T790M耐药突变，EGFR ex20ins突变同样是可能导致EGFR抑制剂耐药的突变类型之一。

与其它突变类型相比，EGFR ex20ins突变型的靶向治疗情况并不理想。第一、二代EGFR抑制剂药物治疗这一突变亚型的患者整体缓解率仅0~11%；使用第三代EGFR抑制剂奥希替尼治疗，中位无进展生存期也仅有约6.2个月；患者的预估5年生存率仅约8%。

在早期的相关研究中，研究者观察到基于培美曲塞的化疗方案能够改善患者的无进展生存期与总生存期，中位无进展生存期从无培美曲塞方案的2.7个月延长至6.2个月，中位总生存期从15.4个月延长至28.0个月，是EGFR ex20ins突变型患者相对理想的治疗方案。

基于现实世界的研究结果同样认可了这一点，患者的中位无进展生存期从无培美曲塞方案的3.0个月延长至5.5个月，中位总生存期从19.6个月延长至25.0个月。

但与其它EGFR突变型患者、尤其是有针对性靶向药物的患者的生存期与缓解率相比，EGFR ex20-ins患者生存期更短，仍然需要更多、更有效的靶向治疗方案。

随着EGFR抑制剂研究的深入，EGFR ex20ins已经逐渐成为了一个广受关注的难治亚型。大量国内外药企投身于这一靶点药物的研究，期望得到一种更具针对性的、能够彻底改写患者生存期的新药。

当然，说“彻底改写”也不准确。事实上很多患者的期望只是，能够见到一款疗效接近其它EGFR抑制剂的药物。

从突破性新药到加速审批，TAK-788等EGFR ex20ins抑制剂为患者带来的就是这样的希望。

EGFR-MET双特异性抗体药物JNJ6372治疗EGFR ex20in突变型患者，整体缓解率达到36%，临床获益率73%；早期研究结果证实其对于三代EGFR抑制剂耐药的患者，缓解率同样能够达到21%，上市在即。

EGFR ex20ins抑制剂Poziotinib治疗的整体缓解率为27.8%，疾病控制率达到了86.1%，91%的患者在接受治疗后肿瘤体积缩小。