非小肺癌患者术后该不该上靶向药辅助

作者：小山丘的旅行

我国的肺癌新发患者，非小细胞肺癌NSCLC大约占比85%，其中IB-IIIA期的早中期患者大约占比1/3，适合于潜在的治疗性切除大约20-25%。针对不同群体，如何实行有效、合理、安全的治疗，是肺癌治疗领域的难点。

手术，被认为是最直接的可能治愈癌症的手段。但手术的治疗性切除，并不意味着病灶的完全清除。还可能存在的微小残留病灶MRD，提示着各种复发转移的危险。Goldstraw等通过对19个国家46个研究中心的10万+患者的临床数据进行荟萃分析：随着时间的推移，几乎所有接受完全切除手术的肺癌患者，术后均存在复发转移的危险，患者的总生存率随着临床分期增加而下降。

为了进一步减少术后复发，提高生存率，延长生存期，合理的进行辅助治疗成了抗肿瘤道路的关键一环。

在五个最大的化疗辅助试验中，NCIC JBR.10和ANITA试验显示总的生存获益是持久的。ANITA试验的7年随访，以及BLT、IALT和ALPI的3个试验，都证实了5年后的生存获益。NSCLC荟萃分析协作小组曾就手术+化疗vs单纯手术做过的荟萃分析（基于34项试验，8447例患者），以及2020ASCO大会披露的大型随机试验和meta分析结果，也都提示了早中期患者术后化疗辅助的获益。不仅降低了16%的复发风险，5年的生存率也有绝对的提高。^【1-4】

近期重要的临床ADJUVANT研究跟ADAURA研究，虽然都提示了靶向辅助的利好，但也没法否定化疗的辅助地位：

• ⅠA期，患者术后不需要辅助化疗，毫无争议！

• ⅠB期，可能需要对患者进行区分。CSCO指南认为，缺乏高级别证据支持，一般不支持术后化疗。NCCN指南的术后指导为观察或对高危患者进行辅助化疗。高危因素：低分化肿瘤（不包括分化良好的内分泌肿瘤）、脉管侵犯、楔形切除、肿瘤＞4cm，脏层胸膜受累、淋巴结状态不明Nx。由此综合，我们认为，有高危因素的ⅠB期NSCLC患者，在可耐受的条件下应该进行术后的标准化疗辅助。

• Ⅱ-ⅢA期，可耐受化疗的情况下，术后化疗是有益的（1类证据支持）。

(1) EGFR突变的非小细胞肺癌患者

2020年12月，FDA批准奥希替尼9291用于EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌术后的辅助治疗。NCCN指南也对应做了更新，如图：

即，在手术切除治疗后的IB-IIIA期肺癌患者，如果有检测到EGFR突变，推荐进行标准化疗（可耐受的情况下）+考虑奥希替尼9291进行辅助治疗。

①癌种借鉴：

对有高危复发风险的HER2阳性乳腺癌患者，术后通常采用化疗+靶向的辅助手段来降低复发。对中高危的胃肠道间质瘤患者，术后也常使用靶向辅助，降低复发风险。非小细胞肺癌患者的术后辅助选择，应该也可以借鉴于此。

②临床支持：

早中期IB-IIIA期患者，分期越晚，疾病复发风险越高。标准治疗之外，是否应该有更好的策略来进行控制呢？

术后标准治疗的5年复发率：IB期=45%，Ⅱ期=62%，IIIA期=76%

国际Ⅲ期ADAURA研究，IB~IIIA期的患者在使用奥希替尼辅助化疗后，中位的无病生存期得到显著获益，甚至压倒性优势。II-IIIA期患者减少了83%的疾病复发风险（HR 0.17），全部IB-IIIA期患者，减少了79%的疾病复发风险(HR 0.21)。其中的HR值0.17，算是目前NSCLC相关临床研究取得的最好值。依此，奥希替尼作为辅助治疗后OS获益可能非常大，特别让人期待。^【13】

③脑转移风险降低：

ESMO2020年会报道了ADAURA研究的脑转移亚组分析结果，中位随访22个月，9291辅助治疗组的脑转移发生率1%，远低于安慰剂组的10%，脑转与死亡风险降低明显。

但也应该注意，奥希替尼停药后，靶向组的无脑转移率很快与安慰组重合。短期内的无脑转率并没有得到持续转化。

④5年未复发的期待：

美国癌症协会（American Cancer Society）委托的一项2019年的研究里，有5年持续缓解史（5年未复发）的肺癌幸存者，87%的人又过了5年无癌期^【14-15】。提示了5未复发的改善，对生存期的延长可能有特别重要的价值。

通过更合理的辅助治疗，帮助患者更好的实现5年未复发，真的让人很期待。

⑤后续治疗的疑惑：

ADAURA研究中，以9291作为术后的辅助手段，未复发率有压倒性优势。可能的疑虑在于：一下子把药物手段跟力气都使上，会不会造成后继无力？

这个疑问的本身可能有个假设性前提：患者都有足够的生存时间来用完这些药物。以往的临床显示，IB期NSCLC患者的5年生存率可能只有73%，ⅢA患者的1,3,5年生存率分别为80-88.2%,33-53.8%和10-35.7%（随访期间，如果术后复发，可用靶向药及个性化治疗手段很少，现在的数据应该比这个好很多）^【5-7】。总有些人没走多久就复发，需要面对随之而来的治疗问题，社会焦虑等问题。也总有些人没走多久就倒下。如下草图

以往数据：未区分的ⅢA期术后生存情况（土堆草图）

你是幸运的人么？能保证自己就不是复发的那个群体么？H1N1流感病毒在发病＜2天的早期用药对死亡风险的降低作用，以及HIV的黄金72小时阻断时间，都提示着提前干预，最大限度降低风险对整体疾病治疗及症状的优势。

以上的担心和解释都很合理。不过，我们也应该看到过往研究中的局限：a.以往治疗手段远比现在少得多；b.人群也没有特别筛选。

我们简单就死亡发生情况做下对比，就很明显看到局限因素对整体预后的影响了。如下图示，筛选的egfr+阳性患者，随着辅助手段及后续多种治疗的帮助，术后3年发生的死亡率非常少（真实世界未临床筛选的患者死亡率可能更多一些）。

ADAURA研究：截止2020.01.17，ⅢA患者的复发及生存情况（土堆草图）

再来看下ADJUVANT研究。易瑞沙辅助治疗后，只有25%的患者在进展时有序贯靶向治疗，而化疗辅助的32%患者在进展后有序贯靶向的机会。抛开治疗中可能存在的社会影响因素，序贯治疗的有效率还是差别明显的。结果是，虽然明显提高了DFS无病生存期（未复发时间），但没有看到总生存时间OS的延长。

OPTIMAL临床试验中，术后进行特罗凯的靶向辅助，DFS的优势巨大，HR值0.16也超级优秀。但未用靶向辅助的患者69%在进展后的用了特罗凯，反而比术后直接特罗凯辅助的总生存期还要长。^【18】

总之，减少复发和死亡风险，对于整体治疗可能有益。但后续的治疗，顾虑也多：复发后，靶向组接受靶向治疗的比例降低，会不会压缩靶向组的前期优势？后续耐药机制是什么？后续我们还可以选择哪些治疗手段？

⑥靶向辅助的最佳时间：

对于大多数可能治愈的肺癌患者来说，复发/进展的风险主要集中在最初的12-24个月（有数据：平均无病间隔为14.1-19.8个月）^【5】，此后逐渐降低（也适用于有限疾病的小细胞肺癌）。ADJUVANT研究的2年易瑞沙辅助，ADAURA研究的3年靶向辅助，可能也是基于该肺癌复发的高风险时间段来设定。

非小细胞肺癌切除术后复发的分期差异^【11】

结合上图及过往临床，我们看到ⅠB期高复发风险可能集中在12个月内^【8-9】，Ⅱ-ⅢA期的高复发风险主要集中的24个月内，此后逐渐降低。我们是否能以此考虑靶向辅助的应用时间，对ⅠB期与Ⅱ-ⅢB期的患者进行区分建议呢？分期不同，面对的风险必然不同，所需要风险应对的代价应该也会不同。

⑦不同分期的对待：

ADAURA研究：术后2年未复发率

分期越早，化疗或靶向的辅助价值越低。而分期越晚，组间的差距就越大，化疗及靶向辅助的意义就越大。

2020WCLC：针对ADAURA研究的探索性亚组分析数据^【16】

附：ⅢA期的风险患者数仅为0-7例和1-2例，存在很大波动，待后续

Ⅱ-ⅢA期：“风险峰值出现的时间有多早，复发风险的尾部消失的时间有多长，在很大程度上与潜在癌症的侵袭性有关。”特别是淋巴结N2阳性的患者，相比N0-1，复发率明显更高，而且增加了N3淋巴结阳性的可能，对评估、决策及预后有很大的影响^{【10 17】}。ADAURA研究的探索亚组分析中，我们发现，不管有没有化疗辅助，后续使用奥希替尼9291都有明显的DFS获益。能耐受的前提下，有化疗辅助的可能获益更多。

ⅠB期：2020WCLC大会报道的数据中，虽然我们看到了具有统计学意义的阳性结果。如同很多的过往研究，包括ADJUVANT研究，阳性结果不能说明什么。

ADJUVANT研究：ⅠB人群的探索性亚组分析

有辅助化疗的DFS和HR值无法计算，以及未化疗的组间数据未达到，2年未复发率的数据也没有拉开，综合上文提到所有分期的组间患者在3年多时间里鲜有死亡的发生。由此得出的ⅠB期egfr突变患者术后推荐9291辅助的结论，土堆觉得有些勉强。希望后续可以对ⅠB期的高低危人群进行筛分。

⑧EGFR阳性突变患者的区分：EGFR阳性突变的位点不同，对靶向药的敏感响应程度也不同。

EGFR常见/罕见突变类型

比如EGFR-20ins的阳性突变患者，大多数为后端插入突变，对EGFR-TKI耐药，用药9291奥希替尼很难达到有效治疗。术后辅助更无从谈起。所以，不同EGFR阳性突变患者，应该有所区分。

⑨靶向药物的耐受影响：

术后是否采用化疗，需要考虑患者的耐受性。奥希替尼的辅助，也同样需要考虑。虽然奥希替尼整体的毒性较低，口碑较好，但论坛也有患者出现不耐受的症状，比如血小板严重降低，比如心脏不适。对于多数人，可能术后的9291可以极大的改善心理焦虑，避免可能的风险。但如果一味的追求有效率及安慰，忽视了毒性，结果反而是有害的。

不耐受化疗，跳过。不耐受奥希替尼，也一样跳过。考虑其他

(2) ALK突变等非小细胞肺癌患者

参考egfr突变的术后辅助研究，术后应用ALK靶向药物辅助也许会有获益，但目前来说并不推荐：

1. alk靶向药物多数比较贵，经济毒性较高；
   

2. 没有可观的临床数据支持，PFS能否转化为OS获益也存在变数；

3. 哪怕进展，ALK药物治疗仍可以获得优秀的生存。如Ⅲ期ALEX试验，阿来替尼的中位PFS=48.2月，5年OS率=62.5%，妥妥的钻石级。

其他突变类型的道理类似。

临床入组的人群经过挑选，与真实世界存在很大差异。实际的治疗，需要结合当前的身体状态、临床病理、病灶分期，基因类型等综合评定，并不容易。多学科联合会诊，或者尽可能的同医生沟通了解，可能会有更好的结论。

注：本文仅就临床数据及近期群组的一些疑惑做一些整理，如果能对您有所启发，就是最开心的事了。

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