肺癌进化史：转移是怎么发生的？

癌症的产生并非一蹴而就，而是一个多因素多步骤的漫长的生物学过程。那么，能否对肿瘤寻踪溯源，找出肿瘤进化和转移的关键，从而进一步指导临床个体化治疗呢？

对于一个刚刚确诊的肿瘤患者，家属最关心的就是有没有发生转移，是早期还是晚期。这在临床来讲，就是基于TNM的临床分期。

临床分期评价的是体内恶性肿瘤的数量和位置。不同临床分期的患者，治疗方式选择不同，生存差异也非常大。如果存在转移，特别是经血道的远处转移，会严重威胁到患者生存。对肺癌来讲，一旦出现局部或远处转移，即判定为临床IV期，其预后是所有患者中最差的_{（图1）[1]}。

图1.不同临床分期肺癌患者的生存曲线（第八版IASLC分期标准）_[1]

远处转移是影响肿瘤预后的关键因素，也是导致治疗失败和死亡的首要原因。一直以来，科学家致力于肺癌远处转移发生机制的研究，期望能从中找到肿瘤薄弱点，给予关键性措施，将肿瘤彻底击溃。

最近，广东省人民医院的研究者就以肿瘤进化作为切入点，在国际肺癌联盟官方杂志《Journal of Thoracic Oncology》上发表了一篇探讨肺癌转移进化轨迹的研究论文[2]。今天，癌度小编将带大家看看这些研究成果对我们临床肺癌诊治有何意义。

研究人员对初治晚期肺癌患者（47例患者，共174个样本；其中40例患者具有配对的原发和转移样本）进行单个区域或多个区域的全外显子组测序，分析转移驱动基因、转移时序，和进化起源等_（图1）。为了确保结果的可靠性，他们利用国际著名癌症中心纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）队列进行验证。

图2.研究设计概览

研究人员在原发肿瘤和转移肿瘤中分别检测到6870种和10787种突变，提示转移肿瘤的基因突变更为复杂。TP53、EGFR、KEAP1、KRAS是较为频繁出现的突变基因，它们在原发灶、转移灶间的基因组一致性较高，提示在肿瘤进化过程中，这些基因相对保守。但异质性分析发现，原发灶和转移灶间基因组异质性大，且不同转移部位和相应原发灶间的异质性差别大。

高度的异质性是肿瘤控制的难题，如何开发克服异质性的药物，或尽可能在早期控制肿瘤，是今后研究的一大努力方向。

图3.  原发灶-转移灶（P-M）基因拷贝数变异情况统计

机体的防御精巧全面，肺癌是怎么发生转移的？其实，狡猾的肿瘤往往会利用关键的调控靶点，突变事件发生后，它们就能突破肿瘤发展过程中的各种障碍，逐渐形成转移灶。

通过测序数据，研究人员观察到，MYC扩增、NKX2-1扩增、RICTOR扩增、arm 20p-gain和arm 11p-loss是潜在的肺癌转移关键事件；此外，MYC扩增还与不良预后有关_（图4），这些结果提示，肺癌发生转移，最有可能是由多种分子改变参与的复杂过程。针对这些过程的多靶点药物，或许能有效阻断肺癌转移，值得科学家后续探讨。

图4.常见的肺癌转移关键分子事件（左）及MYC扩增与预后的关系（右）

原发灶→转移灶的过程，需要历经多久？这对我们了解肺癌生物学行为和制定干预措施很重要。通过统计学模型，科学家发现多数肺癌转移为晚期播散（转移细胞在原发灶≥1cm时开始播散，占61.1%），而淋巴结转移多数为早期播散。此外，转移播散约在临床发现原发灶后2.7年内发生，其中淋巴结转移为4.26年内，而局部转移（胸膜）和远处转移约为2.11年_（图5）。

图5.播散时原发灶大小估测（左）及转移确定前的肿瘤播散时间（右）

通过进一步构建进化树，研究人员发现多数转移灶并不经过淋巴结，而是直接由原发灶跳跃转移而来。这和我们想象中的原发灶先出现淋巴结转移，再发生血道转移并不一致。这一结果虽然样本量少需要进一步验证，但值得我们关注。

以上结果提示我们，肺癌早筛早诊早治很重要，当体检胸部CT发现可疑的病灶时，要定期随访观察；怀疑恶性时及时手术；手术切除后，如存在高危因素，要进行规范的个体化干预以预防复发转移。

发现肿瘤进化过程中的蛛丝马迹，将为今后肺癌的个体化诊疗提供重要的线索。“转移”作为肿瘤基础研究和临床实践中的重大课题和难题，一直在不断地被研究。滴水石穿，相信点滴的科学证据会逐步助力我们克服这一难题，为实现肺癌患者的长期生存做出贡献。

参考文献：

1. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2016; 11(1): 39-51. doi: 10.1016/j.jtho.2015.09.009.

2. Tang WF, Wu M, Bao H, et al. Timing and origins of local and distant metastases in lung cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2021. doi: 10.1016/j.jtho.2021.02.023.