肺癌有哪些靶向药可用？

作者：许柯

自从2005年世界首个肺癌口服靶向药易瑞沙（吉非替尼）在中国上市以来，十几年内，靶向药的市场格局有了质的改变，从当初的一枝独秀到如今的百花齐放。靶向药物在为肺癌患者带来了更长的生存时间和生存质量的同时，也让越来越多的患者实现了无需住院，只需在家服用药物就可达到癌症治疗的心愿。

但随着治疗药物的不断推新与迭代，患者在面对众多选择的时候也往往会陷入困境。为帮助大家更加全面掌握肺癌靶向药的信息，在此梳理了常见的肺癌靶向药物信息，按照靶点进行分类，以便大家可以做出正确的用药选择。

按照2021最新版NCCN非小细胞肺癌指南，可用于非小细胞肺癌治疗的靶点包括：EGFR敏感突变阳性、ALK重排阳性、ROS1重排阳性、BRAF V600E突变阳性、NTRK融合阳性、MET外显子14跳跃阳性及RET重排阳性。下面我将对这些靶点逐一分析，整理出可以适用于该靶点的治疗药物。

EGFR

表皮生长因子受体（EGFR）突变是最早出现靶向药并且靶向药使用最为成熟的一种突变类型。约有40%的亚裔患者和10%-20%的非亚裔患者有此突变。最常见的EGFR突变类型为：19外显子缺失突变（ex19del）；21外显子点突变（21L858R）以及20外显子插入突变（ex20ins），它们占据了几乎90%的EGFR突变可能，依据突变类型的不同，EGFR突变治疗药物的选择也不尽相同。

目前EGFR靶点的靶向药已更新至第三代并且大多已进入医保，患友们无论是在一线治疗还是多线治疗时都有较为丰富的选择，大家可以根据自身情况及药物适用范围，参考医生的建议做出适合自己的用药选择。

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为解决奥希替尼的耐药问题，很多公司也在紧锣密鼓的开展第四代EGFR抑制剂的研发工作，包括EAI045、TQB3804、CH7233163等都给予了我们一种盼望。其中有些已经进入临床，具体消息如何，还要等待官方公布的信息，我们盼望着第四代EGFR抑制剂可以早日到来。

ALK

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）突变是非小细胞肺癌患者中较为常见的一种突变类型，ALK重排约占非小细胞肺癌的3%-5%，不同种族的发生率无明显差异。虽然发生率不及EGFR突变，但因其靶向药副作用小，有效率高，并且耐药较为缓慢被称为“钻石突变”。

ALK靶向药经过多年发展也已有三代产品，三代药物同台竞技让本就闪亮的ALK靶点更加熠熠生辉。

EGFR靶点的四代抑制剂眼看就要有了结果，ALK靶点这边也不甘示弱，TPX-0131的研发先人一步，已经公布了部分实验结果，从研究结果来看，四代ALK抑制剂问世指日可待。

ROS1

c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)突变属于肺癌的罕见突变，仅有1%-2%的非小细胞肺癌患者有此突变，多发于年轻不吸烟肺癌患者。

由于ALK 和 ROS1 在激酶结构域有 49% 的氨基酸序列同源性，在 ATP 结合位点上有 77% 的同源性，因此除阿来替尼外的所有ALK抑制剂都可用于ROS1突变的治疗。

除了克唑替尼和塞瑞替尼，同为二代的布加替尼与三代ALK抑制剂劳拉替尼也都加入到ROS1靶点的探索中来，并且取得了一定的成果，希望它们可以通过临床试验的喜人结果来获得ROS1靶点的新适应症。

此外，被称为“万金油”的卡博替尼也在进行ROS1靶点的探索，新一代的ROS1抑制剂洛普替尼（TPX-005、Repotrectinib）也在已公布的实验结果中表现了较高的缓解率，具体结果如何，让我们拭目以待吧。

BRAF V600E

BRAF是人类最重要的原癌基因之一，它最容易在密码子600（V600E）处发生突变。该突变多存在于黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌及多毛细胞白血病中。非小细胞肺癌患者BRAF V600E突变发生几率约为3%-5%，在吸烟的肺腺癌患者中较为常见。

对于BRAF V600E抑制剂的研究主要开始于恶性黑色素瘤中，随着研究的深入，肺癌领域的研究也不断涌现。目前达拉非尼与曲美替尼联用已获FDA批准用于治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者。

NTRK

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合突变在各个癌症类型中均有发现。部分罕见癌症类型如先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌种中有极高的突变率。而一些常见癌种，比如非小细胞肺癌，结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌等，NTRK基因融合的发生率较低，大致为1% ~ 3%。

但针对NTRK的靶向药往往都具有可以快速起效，并且适用于广泛的实体肿瘤，即只针对靶点不针对癌症。目前恩曲替尼和拉罗替尼是在美国获批上市的两款NTRK靶向药物。

MET

MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一。MET基因的突变类型有3种，分别是MET第14外显子跳跃突变（1%-3%）、MET原发扩增（1-5%）以及罕见的MET融合突变（＜1%）。MET靶向药主要是针对14外显子跳跃突变研发的。

MET14号外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的总发生率为3%-6%，在肺腺癌中的发生率为3%-4%。卡马替尼与特泊替尼是已上市的MET抑制剂，国产MET抑制剂沃立替尼也已获新药优先审批资格。

RET

RET是一种较为罕见的致癌基因，它位于人体10号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶。在NSCLC患者中，发生RET融合的患者约占1%-2%，而在晚期甲状腺髓样瘤（MTC）患者中，这一比例高达90%。因此，某些适用于晚期甲状腺髓样瘤的RET抑制剂用于非小细胞肺癌患者同样有效。

除了已被NCCN指南收录的靶点，还有些靶点同样可用于肺癌治疗。但由于研发难度大，一直未有可用的靶向药。如今，随着医学水平的发展，这些靶点在新的技术下又焕发了光彩，成为新兴靶点。

KRAS

KRAS 是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变，包括 90% 的胰腺癌，50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。然而这个靶点却在被发现的四十年来都未能研制出相应的靶向药物，因此也被称为“最难成药”靶点。

幸运的是，该靶点终于要收获可用的靶向药了。AMG 510是目前唯一获得临床结果的KRAS-G12C抑制剂，它凭借良好的试验数据在2020年底在美国申请上市，相信在不久，KRAS突变的患者终于可以有药可用了。

另一款针对KRAS-G12C靶点的抑制剂MRTX849也获得突破，在已公布的实验结果中，MRTX849对KRAS-G12C突变的非小细胞肺癌患者疾病控制率可达96%，也同样是一款值得期待的KRAS靶向抑制剂。

HER2

人表皮生长因子受体-2（HER2）突变常出现于乳腺癌和卵巢癌中，但在非小细胞肺癌患者中也约有3%的患者有HER2突变。但是将用于乳腺癌HER2阳性患者的药物用于非小细胞肺癌一直以来没有取得很好的效果，直到DS-8201的出现。

DS-8201作为一款靶向HER2的创新抗体偶联药物（ADC），它将靶向HER2受体的全人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起，在治疗HER2突变的肺癌患者，可以获得61.9%的有效率，或将成为肺癌HER2突变患者的希望。

EGFR 20INS

目前上市的EGFR靶向药都是作用于19和21外显子突变的，而20外显子插入突变的患者却找不到可用的靶向药。对于20ins靶点靶向药的研发一直进展缓慢，两款药物的成功研发为该靶点带来生机。

Mobocertinib（TAK-788）在去年10月被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准纳入“突破性治疗药物品种”，用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

Amivantamab（JNJ-6372）也已在去年年末向FDA提出申请，用于治疗铂类化疗进展的EGFR 20ins转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

其实还有很多有待开发的靶点存在，如TP53,NRG1等，针对这些靶点的研究也是厚积薄发。相信随着科学家不断地努力，一定会有更多靶点的靶向药被研制出来，并且先前可成药靶点的靶向药也会不断迭代，让患者获得副作用更小，治疗效果更好的靶向药物。

最后，再为大家提个醒。肺癌的驱动基因，如EGFR、KRAS、ALK、ROS1等都是互斥的，几乎不会同时出现在同一患者身上，因此使用靶向药一定要“对症下药”。通过基因检测找到合适的驱动基因，再进行相应的靶向药物选择。希望大家都可以找寻到适合自己并且可以长久使用、治疗效果出众的靶向药物。

参考文献

[1] 《女白领每天放屁数十次，一查竟是肠癌Ⅲ期！》.中国实用内科杂志.2019年6月4日.

[2] 崔玉艳. 憋屁伤身 憋话伤心 专家教你怎么做[J]. 健康必读:健康新语, 2017(6):17-17.

[3] 艾震. 屁太臭或是癌症!专家揭秘”屁”中的疾病信号[J]. 大家健康, 2015(8):42-42.