靶向治疗给了大量晚期肺癌患者生存的希望，相比化疗大大延长了生存期，但大多数患者都无法逃脱靶向药耐药的命运，耐药是靶向治疗无法回避的话题，几乎所有肺癌患者使用靶向治疗一段时间后都会出现不同程度的耐药的性。肺癌复查时，被医生宣判耐药是患者最揪心的时刻。耐药意味着不再能继续从当前的靶向药治疗中获益，但是不是意味着没救了呢？当然不是。
不同的靶向药耐药原因不同，相同的靶向药也有很多种耐药原因，靶向要耐药后如果想继续使用其它靶向药，需要再次做基因检测，。肺腺癌常见靶向药靶点为EGFR和ALK，下面以EGFR和ALK为例，介绍靶向药耐药后的解决方案。
EGFR是肺癌最常见的突变基因，东亚人群中40%~60%的晚期肺腺癌患者都存在EGFR突变，目前已上市的针对EGFR突变的药物较多，分为第一代靶向药、第二代靶向药和第三代靶向药，第一代靶向药包括厄洛替尼、埃克替尼等，第二代靶向药包括阿法替尼、达可替尼，第三代靶向药包括奥希替尼、阿美替尼。EGFR靶向药的耐药原因可分为以下几种：T790M继发突变、C797X继发突变、MET基因扩增、HER2基因扩增、病理类型转换（非小细胞肺癌变小细胞肺癌）及其它不明原因。
（PresentedBy Pradnya Patil at 2019 ASCO Annual Meeting）
T790M继发突变：T790M继发突变主要出现于第一代/第二代EGFR靶向药耐药后，约一半的第一代EGFR靶向药耐药患者出现继发的T790M突变，而第三代靶向药奥希替尼、阿美替尼就是专门为克制T790M突变而生。医生一般不会建议第一代/第二代靶向药耐药后直接服用第三代靶向药，而是建议再次做基因检测明确是否存在T790M突变，盲目试药可能反而会耽误自身治疗。但第三代靶向药用药一段时间仍然不能避免耐药的问题。
C797X继发突变：C797继发突变主要出现于第三代靶向药奥希替尼耐药后，约10%的奥希替尼耐药患者出现继发的C797X突变。C797X突变存在两种情况，一种和T790M顺式存在，一种和T790M反式存在，前者目前尚无有效疗法，只有少数疗法（如布吉替尼联合西妥昔单抗等）在个案中被证明有效，后者可以使用EGFR第一代靶向药和第三代靶向药联合用药克服。
（Presented By Pradnya Patil at 2019 ASCO Annual Meeting）
MET基因扩增：MET扩增出现于第一代/第二代EGFR靶向药耐药后，也出现于第三代靶向药耐药后。目前针对MET高水平扩增可用药物只有克唑替尼，尚有Savolitinib和Capmatinib正处于临床研究中。克唑替尼用于治疗MET扩增临床效果获益并不显著，只有在MET扩增水平较高时才能获得较好的效果。MET基因扩增意味着不再能从EGFR靶向药的治疗中获益。
HER2扩增：HER2扩增是一个较少出现的EGFR靶向药耐药原因。尚无药物获批用于治疗肺癌的HER2扩增，不少临床研究表明乳腺癌中的HER2靶向药对肺癌也有效，如曲妥珠单抗、曲妥珠单抗类似物（T-DM1）等。
病理类型转换：病理类型转换也是EGFR靶向药耐药的一个重要原因，主要表现为肺腺癌向小细胞肺癌转化。在确定靶向药耐药后再次基因检测未能解释耐药原因时，应怀疑可能是肿瘤病理类型发生了转变，如果有条件活检，可考虑对异常转移灶活检，检查病理类型发生改变，及时根据改变后的病理类型调整治疗方案。肺腺癌转为肺鳞癌是否会导致靶向药耐药目前尚有争议。
其它情况：对于耐药原因不明，或者耐药情况暂无有效应对策略时，一方面短期内可考虑继续使用原靶向药，万不得已时只能使用保底的传统化疗了。化疗作为一个晚期癌症的基础疗法，重要性不言而喻。但近年来火热的免疫疗法大有取代化疗作为晚期癌症系统治疗主要方案的势头，大量研究表明，对于特定的患者人群（PD-L1高表达、TMB高等）免疫治疗确能发挥较好的疗效。晚期癌症患者，本身肿瘤异质性较大，不同的病灶可能具有不同的分子类型，很难通过一个药物或一种治疗策略达到控制全部病灶的效果，这个时候采用联合治疗是一个很有效的策略，通过将靶向治疗、化疗、免疫治疗、放疗多种治疗措施合理搭配能避免单一治疗方式的局限性。
ALK融合被称为肺癌中的“钻石突变”，携带ALK融合突变的患者在使用ALK抑制剂治疗后通常生存期较EGFR突变长，临床数据表明，使用第一代/第二代ALK靶向药，患者的中位总生存期可达到5~7年，甚至8~9年。但“钻石突变”的靶向药也不能摆脱耐药的命运。ALK靶向药耐药后的治疗策略比较复杂，不像EGFR突变，一代药耐药后，约一半的患者可以直接服用三代药继续控制病情。ALK耐药原因分为：ALK继发突变及其它原因。
ALK继发耐药突变：ALK靶向药耐药后都必须要再次基因检测，明确耐药的原因，根据耐药的位点换用其它的ALK靶向药。不同的ALK靶向药耐药位点差异较大，没有类似于T790M一样的经典耐药位点，因此不建议耐药后直接盲试其它的ALK靶向药。
图3.ALK不同继发突变和靶向药之间的敏感性（绿色敏感性好，红色敏感性差）
（Presented By Pradnya Patil at 2019 ASCO Annual Meeting）
其它情况：其它的ALK靶向药耐药原因包括ALK融合拷贝数扩增、旁路信号激活、继发性自噬、上皮间质转化及其它一些原因不明情况。
总之，对于发生耐药的肺癌患者来说，首先要做的再次基因检测明确，看能否明确耐药原因，找到耐药的克服策略，在无法找到耐药克服耐药的策略时，还可以采用化疗、免疫治疗等其它系统治疗方法，耐药并非无法挽救。
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参考文献：
[1]. Okabe N，etal., Osimertinib for Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive LungAdenocarcinoma That Transformed to T790M-Positive Squamous Cell Carcinoma. JThorac Oncol. 2017 Oct;12(10):e167-e169.
[2]. Tambo Y, et al., CombinationTreatment Using an EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor plus Platinum-BasedChemotherapy for a Patient with Transformed Small Cell Carcinoma andEGFR-Mutated Lung Adenocarcinoma，J Thorac Oncol. 2017Dec;12(12):e199-e200.
CN-70630
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