一文读懂：肺癌的靶向治疗

靶向治疗是一种癌症治疗方法，使用旨在“靶向”癌细胞的药物，而且不会对伤害正常细胞。

靶向治疗的目的是发现并攻击癌细胞中的特定区域或物质，或者可以检出并阻止癌细胞内发送的指挥细胞生长的特定信息。

癌细胞中的部分物质可成为靶向治疗的“靶点”，其中包括：

• 癌细胞中含量过多的蛋白质；

• 癌细胞有而正常细胞没有的蛋白质；

• 存在于癌细胞上的发生某种突变的蛋白质；

• 正常细胞没有的基因（DNA）改变。

靶向药物的作用包括：

• 阻止或关闭指挥癌细胞生长和分裂的化学信号；

• 改变癌细胞内的蛋白质，从而使癌细胞死亡；

• 阻止生成供养癌细胞的新血管；

• 激发免疫系统，以杀死癌细胞；

• 携带毒素，杀死癌细胞，但不伤害正常细胞。

随着对帮助肿瘤细胞生长的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞改变的进一步了解，研究者开发了专门靶向这些改变的药物。靶向药物的作用机制与标准化疗药物不同。靶向药物有时可在化疗药物无效时发挥作用，并且通常也具有不同的副作用。目前，靶向药物较常用于治疗晚期肺癌，可单独使用，也可与化疗联合使用。

肿瘤生长时，需要形成新的c血管来保持营养供给。这一过程被称为血管生成。有一些被称为血管生成抑制剂的靶向药物，可阻止新血管的形成，包括：

贝伐珠单抗（安维汀）：用于治疗晚期NSCLC。该药物是一种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体（一种人造的特定免疫系统蛋白），而VEGF是一种有助于新血管形成的蛋白质。贝伐珠单抗通常与化疗联合使用。如果癌症出现应答，则可能停止化疗，并进行贝伐珠单抗单药治疗，直到疾病进展。

Ramucirumab（Cyramza）：也可用于治疗晚期NSCLC。该药物是一种靶向VEGF受体（蛋白质）的单克隆抗体，有助于阻止新血管的形成。Ramucirumab通常在其他治疗方案失效后才开始使用，而且经常与化疗联合使用。

这两种药物都可能与靶向药物厄洛替尼联合使用，共同作为一线方案，用于治疗癌细胞存在特定EGFR基因突变的患者。

血管生成抑制剂的常见副作用包括：

• 高血压；

• 疲劳（疲乏）；

• 出血；

• 白细胞计数低（伴感染风险升高）；

• 头痛；

• 口腔溃疡；

• 食欲不振；

• 腹泻。

罕见但可能发生的严重副作用包括血栓、重度出血、肠道出现孔洞（穿孔）、心脏问题和伤口愈合缓慢等。如果发生肠道穿孔，则可导致重度感染，并可能需要通过手术进行修复。

由于存在出血风险，这些药物通常不用于咳血或服用血液稀释剂药物的患者。肺鳞癌患者发生肺部严重出血的风险较高，这也是当前指南不推荐在肺鳞癌患者中使用贝伐珠单抗的原因。

表皮生长因子受体（EGFR）是存在于细胞表面的一种蛋白质。通常情况下，EGFR有助于细胞生长和分裂。部分NSCLC细胞的EGFR过多，从而导致细胞生长速度较快。EGFR抑制剂可阻断EGFR发出的指挥细胞生长的信号。其中一些药物可用于治疗晚期NSCLC。

用于EGFR基因突变的靶向药包括：

• 易瑞沙（吉非替尼）；

• 特罗凯（厄洛替尼）；

• 凯美纳（埃克替尼）；

• 吉泰瑞（阿法替尼）；

• 多泽润（达可替尼）；

• 泰瑞沙（奥希替尼）。

这些药物通常单独使用（不联合化疗），作为一线方案用于治疗伴有EGFR基因特定突变的晚期NSCLC患者。厄洛替尼也可以与抗血管生成药物一起使用。EGFR基因突变在女性、亚裔和不吸烟者（或轻度吸烟者）中更为常见。

靶向T790M突变的药物

EGFR抑制剂可缩小肿瘤体积，效果持续数月或更长时间。但最终会在大多数患者中失效，这通常是由于癌细胞发生了另一种EGFR基因突变造成的。其中一种突变是T790M。奥希替尼是一种EGFR抑制剂，可针对存在T790M突变的细胞发挥作用。

当前情况下，EGFR抑制剂耐药后，医生通常会再次进行活检，以确定患者的肿瘤中是否出现T790M突变。

用于肺鳞癌的EGFR抑制剂

Necitumumab（Portrazza）是一种靶向EGFR的单克隆抗体（一种人造的免疫系统蛋白），可联合化疗作为一线方案，用于治疗晚期鳞状细胞NSCLC患者。Necitumumab通过静脉输注（IV）途径给药。

EGFR抑制剂的常见副作用包括：

• 皮肤问题；

• 腹泻；

• 口腔溃疡；

• 食欲不振。

• 皮肤问题包括面部和胸部的痤疮样皮疹，在某些情况下，此类问题可导致皮肤感染。

大约5%的NSCLC存在ALK基因重排。这种改变通常出现在较为年轻且非吸烟者（或轻度吸烟者）的肺腺癌患者中。ALK基因重排产生异常的ALK蛋白，导致细胞生长和扩散。靶向异常的ALK蛋白的药物包括：

• 赛可瑞（克唑替尼）；

• 赞可达（塞瑞替尼）；

• 安圣莎（阿来替尼）；

• Alunbrig (Brigatinib)；

• Lorbrena (Lorlatinib)。

这些药物通常可使存在ALK基因改变的晚期肺癌患者的肿瘤体积缩小。虽然这些药物可在化疗失效后提供帮助，但是对于癌症存在ALK基因重排的患者而言，这些药物通常可用来替代化疗。

ALK抑制剂的常见副作用包括：

• 恶心和呕吐；

• 腹泻；

• 便秘；

• 疲劳；

• 视力变化。

部分药物还可能产生其他副作用。一些副作用可能很严重，例如肺部或身体其他部位的炎症（肿胀）、肝脏损伤、神经损伤（周围神经病变）和心律问题等。

大约1%至2%的NSCLC存在ROS1基因重排。这种改变较常见于ALK、KRAS和EGFR无突变的肺腺癌患者中。ROS1基因重排与ALK基因重排相似，而且部分药物既可以对存在ALK基因改变的细胞发挥作用，也可以对存在ROS1基因改变的细胞发挥作用。靶向异常的ROS1蛋白的药物包括：

• 赛可瑞（克唑替尼）；
  

• 赞可达（塞瑞替尼）；

• Lorbrena (Lorlatinib，劳拉替尼)；

• Rozlytrek (Entrectinib，恩曲替尼)。

这些药物通常可以使存在ROS1基因改变的晚期肺癌患者的肿瘤体积缩小。克唑替尼或色瑞替尼可代替化疗用作一线方案，而当克唑替尼或色瑞替尼耐药时，可使用劳拉替尼。恩曲替尼可用于治疗存在ROS1基因改变的转移性NSCLC患者。

靶向ROS1基因改变的药物的常见副作用包括：

• 头晕；

• 腹泻；

• 便秘；

• 疲劳；

• 视力改变。

部分药物还可能产生其他副作用。一些副作用可能很严重，例如肺部或身体其他部位的炎症（肿胀）、肝脏损伤、神经损伤（周围神经病变）和心脏问题等。

在部分NSCLC中，细胞可出现BRAF基因改变。存在这些变化的细胞可产生异常的BRAF蛋白，从而帮助细胞生长。部分药物可靶向这种蛋白及其相关蛋白，其中包括：

• 泰菲乐（达拉非尼），是一种BRAF抑制剂，可直接攻击BRAF蛋白。

• 迈吉宁（曲美替尼），是一种MEK抑制剂，可攻击相关的MEK蛋白。

对于存在某种类型的BRAF基因改变的转移性NSCLC患者，这些药物可一起使用。

BRAF抑制剂的常见的副作用包括：

皮肤增厚、皮疹、瘙痒、对阳光敏感、头痛、发热、关节疼痛、疲劳、脱发、恶心和腹泻等。

较不常见但严重的副作用包括出血、心律问题、肝脏或肾脏问题、肺部问题、重度过敏反应、重度皮肤或眼部问题，以及血糖水平升高等。

接受这些药物治疗的部分患者可发生皮肤癌，尤其是鳞状细胞皮肤癌。医生可能在治疗期间以及治疗结束后的数月内对患者的皮肤进行频繁检查。如果在皮肤上发现任何新的增生物或异常区域，请立即告知医生。

 在少数NSCLC中，细胞存在RET基因特定改变，导致形成异常的RET蛋白。这种异常的蛋白质有助于细胞生长。

Retevmo（selpercatinib，LOXO-292）是一种RET抑制剂，通过攻击RET蛋白发挥作用。对于癌细胞存在特定类型的RET基因改变的转移性NSCLC患者，可使用该药物进行治疗。

RET抑制剂的常见副作用包括：

• 口干；

• 腹泻或便秘；

• 高血压；

• 感觉疲乏；

• 手或脚肿胀；

• 皮疹；

• 血糖水平偏高；

• 白细胞或血小板计数低；

• 其他特定血液检查指标的改变。

较不常见但较为严重的副作用包括肝脏损伤、过敏反应、心律变化、易出血和伤口愈合问题等。

在部分NSCLC中，细胞存在MET基因改变，导致形成异常的MET蛋白。这种异常的蛋白质有助于细胞生长和扩散。

Tabrecta（Capmatinib）是一种MET抑制剂，通过攻击MET蛋白发挥作用。对于癌细胞存在特定类型的MET基因改变的转移性NSCLC患者，可使用该药物进行治疗。

MET抑制剂的常见副作用包括：

• 手或脚肿胀；

• 恶心或呕吐；

• 感觉疲乏或虚弱；

• 食欲不振；

• 便秘或腹泻；

• 特定血液检查指标的改变。

较不常见但较为严重的副作用包括肺部炎症（肿胀）或瘢痕形成以及肝脏损伤，其中前者可导致呼吸困难。

在药物治疗期间，部分患者可能对阳光（或其他紫外线光源）更为敏感，因此，在治疗期间做好防护十分重要，例如，使用防晒霜或者穿上覆盖皮肤的衣服等。

另外，Tepmetko（Tepotinib）在日本获批用于治疗MET 外显子14（MET ex14）跳跃突变的不可切除、晚期或复发性非小细胞肺癌患者。较常见的所有级别治疗相关不良事件包括周围水肿、恶心和腹泻。

极少数NSCLC发生NTRK基因改变。存在这些基因改变的细胞可发生细胞的异常生长，甚至出现癌症。Vitrakvi (Larotrectinib，拉罗替尼)和Rozlytrek（Entrectinib，恩曲替尼）靶向NTRK基因产生的蛋白质，并使其失活。这些药物可用于尽管接受了其他治疗方案但仍存在肿瘤生长的晚期肺癌患者，以及肿瘤存在NTRK基因改变的患者。

靶向NTRK基因改变的药物的常见的副作用包括：

头晕、疲劳、恶心、呕吐、便秘、体重增加，以及腹泻等。

较不常见但严重的副作用包括肝功能检查结果异常、心脏问题等。