黑色素瘤患者治疗，这几个基因需要检测-咚咚肿瘤科

今天介绍一下黑色素瘤方面的易感基因。对于不幸罹患黑色素瘤的患者，以下几大基因建议大家检测，目前治疗有相应药物可以使用。

一、BRAF基因

BRAF是KRAS-BRAF-MEK-ERK通路上的一员，位于RAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶，可直接激活MEK1／2，导致ERK1／2磷酸化。BRAF基因的活化突变会导致激酶持续活化触发下游调节癌细胞增殖与存活的通路，因此，BRAF是很多肿瘤形成的驱动基因。而其中具有致癌以及治疗价值的是V600的突变，主要包括V600E和V600K突变。改为点的突变可引起下游活化致癌，占整体BRAF突变的一半。

50%的黑色素瘤具有BRAF的活化突变，对具有BRAFV600突变的患者目前也有多种靶向治疗方案，看一下方案数据。

方案一达拉菲尼联合曲美替尼

目前FDA批准了两个适应症：1.批准达拉菲尼联合曲美替尼用于BRAFV600E或V600K突变的晚期黑色素瘤患者；2.批准达拉菲尼联合曲美替尼作为术后辅助用于BRAFV600E或V600K突变的晚期黑色素瘤患者。

研究较多，例举一项。此研究纳入423名符合条件的黑色素瘤患者，按照1:1的比例分别分配至试验组（达菲替尼，口服150mg bid+曲美替尼，口服2mg qd）和观察组（达菲替尼，口服150mg bid）。符合条件的患者需具备组织学上确诊的、不可切除的III期或IV期转移性黑色素瘤伴BRAFV600E或V600K突变，对于既往接受过系统治疗(包括BRAF或MEK抑制剂)的患者，并不纳入该次临床研究。对于发生脑转移的患者，需要接受过局部治疗并且在入组之前病灶稳定至少12周。入组患者中包含V600E和V600K突变，分别为360（85%）和62（15%）人。

实验显示，双药联合组对比达菲替尼单药组总体mPFS为9.3个月对比8.3个月，mOS试验组与对照组至实验截止日期均尚未达到，具体生存曲线图如下。

双药联合组ORR为67%对比达拉非尼组51%，双药联合组中，22名患者获得CR（10%），118名病人获得PR（56%），达拉非尼单药组中获益CR及PR的患者分别为18（9%）以及90（43%）。

从安全性角度来看，两组中最常见的不良反应为发热、疲劳、恶心、头痛、寒战、腹泻、关节痛、皮疹和高血压。与达拉非尼单药组相比，双药联合组中皮肤鳞状细胞癌(2% vs. 9%)或皮肤角化过度(3%vs. 32%)的患者更少，这是由于BRAF抑制剂所介导MAPK通路激活会诱导其他肿瘤的生成，而MEK抑制剂在改善BRAF突变肿瘤的生存周期的同时可以避免MAPK通路的激活。

方案二Encorafenib+Binimetinib

这是今年6月份FDA针对BRAF突变的黑色素瘤患者新批准的药物方案。Encorafenib是一种ATP竞争BRAF抑制剂，抑制肿瘤细胞中表达多种BRAF激酶突变形式的MAPK通路，相较于达拉非尼，该药具有更长半衰期，理论上可以长效靶向抑制。Binimetinib是MEK1和MEK2的口服非atp竞争性变构抑制剂。

在一项III期临床研究中，577名不可手术晚期黑色素瘤病人按照1:1:1比例分别纳入三个实验组，分别为encorafenib 450mg+binimetinib 45mg组（n=192），encorafenib组（n=194）以及vemurafenib960mg组（n=191）。实验显示，至结束随访日，两药联合组mPFS为14.9个月，encorafenib单药组为9.6个月，vemurafenib单药组为7.3个月，如下图所示。

双药联合组ORR为63%，其中15人达到CR，106人获得PR，单药试验组中ORR分别为51%和40%，CR和PR分别为10人、88人 vs 11人、66人。

从安全性角度来看，双药联合组发生1.2级副反应的概率为40%，单药试验组分别为34%和32%，双药联合组3.4级副反应概率分别为2%和0%，证明了该两药联合方案安全可控。

方案三维莫菲尼+考比替尼

考比替尼是MEK的抑制剂。FDA已批准维莫非尼联合考比替尼治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑素瘤患者。在一项III期临床研究中，研究者随机分配了495名以前未经治疗的局部晚期或转移性BRAF V600突变阳性黑素瘤患者接受维莫菲尼加考比替尼 (联合组)治疗或维莫菲尼加安慰剂治疗(对照组)。

实验结果显示，试验组mPFS为9.9个月对比对照组6.2个月，如下图所示

总体生存率的中期分析显示，vemurafenib和cobimetinib联合治疗的9个月总生存率为81%，vemurafenib和安慰剂组为73%，如下图所示。

双药联合组ORR为68%对比维莫菲尼单药组45%，两组中，达到CR的比率为双药组10%对比单药组4%。从安全性角度来看，大部分不良反应在两个实验组中，均为1.2级副反应，证明了方案的安全可控。

方案四维莫菲尼单药

FDA批准维莫非尼单药治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑素瘤患者。根据实验BRIM-3报道，维莫非尼单药治疗BRAF V600突变晚期黑色素瘤实验中，675名符合实验要求的患者1:1比例随机分配到试验组（维莫非尼）和对照组氮烯唑胺组中。

实验结果显示，至随访截止日期，达拉非尼组mPFS对比对照组显著增加，为6.9个月对比1.6个月，如下图所示。

试验组mOS对比对照组为13.3个月和10.0个月，如下图所示。

方案五达拉菲尼单药

FDA批准达拉菲尼单药治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑素瘤患者。在一项达拉非尼单药治疗BRAF V600突变晚期转移性黑色素瘤的III期开放标签随机对照试验中，250名符合入排标准的受试者按照3:1比例随机进入达拉非尼组（n=187）和氮烯唑胺（n=63）组。

实验结果显示，至随访截止日期，达拉非尼组mPFS对比对照组显著增加，为5.1个月对比2.7个月，如下图。

试验组ORR为50%对比对照组6%，显示出了巨大差异，试验组中，6名受试者达到CR，87名受试者PR。在接受达拉非尼的患者中，最常见的不良事件是皮肤(角化过度、乳头状瘤、掌跖红血球感觉异常)、发热、疲劳、头痛和关节痛，另外3.4级不良反应并不多见。

二、NRAS基因

RAS基因是人体肿瘤中常见的致癌基因，RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因主要包含三种：K-ras、H-ras 和N-ras。NRAS是RAS基因家族中的一员，与人类恶性肿瘤密切相关，长度大约为4.3kb。RAS基因改变主要为点突变和基因扩增，点突变位以第11、12、13、59、61密码子多见，其中KRAS以第12密码子突变最为常见，NRAS突变多发生在以第61密码子。这些密码子编码的氨基酸是Ras蛋白和GTP酶活化蛋白（GAP）的作用位点。突变导致Ras-GTP处于持续激活状态，引起细胞恶性增殖和转移。

该基因的临床价值在结直肠癌上已被证实。2014版NCCN结直肠癌临床指南明确指出：所有转移性结直肠癌患者都应检测肿瘤组织的KRAS和NRAS突变状态和基因分型。携带任何KRAS突变（外显子2或非外显子2）或NRAS突变（外显子2或非外显子2）的患者均不宜使用西妥昔单抗(Erbitux) 或帕尼单抗(Vectibix)。

除了结直肠癌，NRAS在黑色素瘤中也有一定的检出率，且具有临床用药指导价值。随编系统了解一下。

NRAS 是黑素瘤中第2个最常见的突变基因，据统计，15% ～ 25%的黑色瘤中存在NRAS 突变，尤其在肢端型（亚洲最常见的黑色素瘤亚型）及非慢性日光损伤型黑色素瘤中，NRAS 基因为主要突变基因。

NRAS突变发生最多的是第2号外显子的12、13、61密码子，其中NRAS 基因最常见的突变位点位于第2 外显子的61 位密码子，包括Q61K、Q61R、Q61L、Q61H 等，其中C181A ( Q61K) 和A182G( Q61R) 是最常见的。NRAS 突变黑素瘤中Q61 突变占86%，G12 ( G12A ) 突变占7%，G13 ( G13D ) 突变占4.5%。突变率由高到低的顺序分别为Q61K、Q61R、Q61L 和G12D。Ellerhorst 等［9］研究发现36%的黑素瘤都含有RAS 亚型突变，而69%的突变发生在Q61。

MEK抑制剂与黑色素瘤

RAS基因的下游是RAS-RAF-MEK-ERK-PI3K，而RAS位点很难研发药物，多年来治疗的思路都是从下游的RAF和MEK上着手。因此，针对NRAS的突变，MEK抑制剂成为可尝试的一种方法。在2016年ASCO大会及2017年柳叶刀杂志中都陆续发表了MEK抑制剂Binimetinib治疗NRAS突变黑色素瘤的临床I、II、III期研究。

Binimetinib是一种口服的MEK1和MEK2抑制剂。在II期研究中证实了对NRAS黑色素瘤患者15%的初步有效率。继续推进的III期试验NEMO在2016ASCO上公布，并与2017.3在线发表于柳叶刀杂志上。

NEMO研究比较了新型MEK抑制剂binimetinib vs达卡巴嗪治疗NRAS突变晚期/转移性黑色素瘤患者的疗效。结果显示，binimetinib组无进展生存率（PFS）和响应率的改善要优于达卡巴嗪组。

该项NEMO 试验纳入了402名黑色素瘤患者，按照2：1随机分配至binimetinib组（n=269）或达卡巴嗪组（n=133；19名患者未接受治疗，未接受安全性评估）。所纳入的患者未经治疗或免疫治疗时/后发生进展。主要研究终点是PFS。

Binimetinib和达卡巴嗪的中位暴露持续时间分别为13周和9周。结果显示，binimetinib组和达卡巴嗪组的中位PFS分别为2.8个月 vs 1.5个月，风险比（HR） 0.62 （95% CI， 0.47–0.80； P < 0.001）。Binimetinib组和达卡巴嗪组的总响应率分别为15%和7%，疾病控制率分别为58%和25%。binimetinib组和达卡巴嗪组的中位总生存期分别为11.0个月和10.1个月，HR 1.00（95% CI， 0.75–1.33； P = 0.499）。

分析显示，几乎每个亚组均经binimetinib治疗后表现出PFS获益。年龄较大（≥65岁）及较年轻（＜65岁）的患者，临床获益均优于达卡巴嗪。另外，经binimetinib治疗后，至少存在3个器官转移的患者获益要大于存在≤2个器官转移的患者。虽然数据不够明显，但HR支持了达卡巴嗪适用于无内脏病变的患者，而binimetinib更适用于有内脏病变的患者。

另一个重要的发现显示，对于先前接受过免疫治疗的患者，经binimetinib治疗后的中位PFS为5.5个月 vs 1.6个月；先前未接受过免疫治疗的患者的中位PFS分别为2.8 个月 vs 1.5个月，无明显差异。这个数据表明，若患者预先接受免疫治疗，那么获益会更佳。

安全性上，Binimetinib组中，68%的患者发生了至少1种3/4级不良反应；而达卡巴嗪组为46%。MEK抑制剂所致的常见毒性是皮肤毒性，并且binimetinib组中19%的患者血肌酸激酶增加。

基于NEMO试验数据，binimetinib可作为先前治疗失败的NRAS突变的黑素瘤患者的治疗选择。

三、NTRK

NTRK也是一种泛癌种发生的突变基因。其重排或融合可导致癌症发生。昨日，相关靶药Larotrectinib治疗数据上市。采用Larotrectinib治疗55名具有NTRK融合的实体瘤，有效率高达81%。包括阑尾癌，乳腺癌，胆管癌，结直肠癌，胃肠道间质瘤（GIST），婴儿纤维肉瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，甲状腺癌等17种肿瘤。黑色素瘤也具有一定的发生比率。