2023胆道癌治疗风起云涌：开年数项研究结果出炉，喜忧参半

胆道癌通常在晚期被诊断出来，患者预后堪忧，5年生存率估计约为5%至15%。对于胆道癌患者除了化疗之外对迫切需要新治疗方案。随着3期TOPAZ-1试验的成功吉西他滨，顺铂，度伐利尤单抗（Imfinzi）已然是该患者群体的标准一线治疗。在此之后，基于ICI的组合的免疫治疗策略以及一些其它治疗方法的探索陆续推进。近期，数项胆道癌临床试验成果出炉并公布在ASCO GI 2023会议上，并且默沙东在新闻网站上表示在一项临床试验分析中取得了积极的结果。

默沙东于1月25日宣布3期KEYNOTE-966试验取得了积极结果。在本次试验的最终分析中，抗PD-1治疗帕博利珠单抗联合标准化疗（吉西他滨和顺铂）在晚期或不可切除胆道癌（BTC）患者的一线治疗中，与单独化疗相比，总生存期（OS）有统计学意义和临床意义的改善。帕博利珠单抗在该试验中的安全性与先前报道的研究中观察到的安全性一致。结果将在即将举行的医学会议上公布，并将提交给监管机构。

此前的一项3期TOPAZ-1试验（NCT03875235）显示，在胆道癌标准一线化疗中增加免疫疗法可提高生存率。与单用吉西他滨和顺铂相比，度伐利尤单抗、吉西他滨和顺铂一线联合用药可改善中位OS（分别为12.8个月vs 11.5个月;HR，0.80;95% CI，0.66-0.97;P=0.021）。基于这项研究结果，2022年9月2日，FDA批准PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂治疗晚期或转移性胆道癌。

KEYNOTE-966是一项随机、双盲3期试验，评估帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂与安慰剂加吉西他滨和顺铂在晚期和/或不可切除胆道癌一线治疗中的比较。为了符合入组资格，成年患者必须有组织学证实的转移性或不可切除的胆道癌，根据RECIST v1.1标准的可测量疾病，ECOG表现状态为0或1，并且既往没有晚期疾病的全身治疗。既往或持续患有丙型肝炎或受控乙型肝炎病毒感染的患者符合协议定义的标准。

该试验招募了1069名患者，他们被随机分配到每3周一次的200毫克静脉注射（IV）帕博利珠单抗，持续约2年，加1000mg/m2静脉注射吉西他滨和25mg/m2每3周周期的第1天和第8天服用顺铂。对照组患者按相同的时间表被分配到安慰剂加吉西他滨和顺铂组。帕博利珠单抗将持续最多35个周期或直到进展、不可接受的毒性或停药。吉西他滨将持续使用，直到进展、不可接受的毒性或停药。顺铂最多给予8个周期。主要终点是OS，次要终点包括无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间和安全性。

根据2023年胃肠道癌症研讨会期间提供的数据显示，2期IMbrave 151试验（NCT04677504）的发现，在晚期胆道癌（BTC）患者中，在阿替利珠单抗（Tecentriq）和顺铂/吉西他滨的基础上加用或不联合贝伐珠单抗（Avastin）治疗具有适度的临床获益。

IMbrave 151评估了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗加阻断顺铂/吉西他滨化疗骨干的安全性和有效性，联合或不联合抗VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗。研究人员假设，在化疗中加入抗PD-L1的抗VEGF药物的抑制作用可能导致BTC患者产生免疫允许的肿瘤微环境。患者被随机分配接受静脉注射（IV）阿替利珠单抗1200mg静脉注射，每3周一次，联合吉西他滨（第1天和第8天1000mg/m2）和顺铂（第1天和第8天25mg/m²静脉注射），每个21天周期，有或没有贝伐珠单抗15mg/kg静脉注射，每3周一次。化疗方案给药8个周期，患者继续贝伐珠单抗或安慰剂，阿替利珠单抗维持第9个周期及以后，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

主要终点是符合RECIST 1.1标准的PFS。关键的次要终点包括ORR、DOR、OS、安全性和患者报告的生活质量结局。该研究的探索性终点包括具有里程碑意义的PFS和OS分析。

接受贝伐珠单抗、阿替利珠单抗和顺铂/吉西他滨（n=79）治疗的初治患者的中位PFS为8.3个月（95% CI，6.8-10.0），而接受安慰剂加阿替利珠单抗和顺铂/吉西他滨的患者的中位PFS为7.9个月（95%CI，6.2-8.4）（n=83;HR，0.76;95% CI，0.51-1.14）。6个月PFS率分别为78.2%（95% CI，68.8%-87.7%）和63.1%（95% CI，52.6%-73.6%）。

根据2023年胃肠道癌症研讨会上发表的研究结果显示，3期 SWOG 1815试验（NCT03768414） 中，在新诊断的晚期胆道癌患者中，在吉西他滨/顺铂中加入nab-紫杉醇（Abraxane）并没有在OS方面取得统计学上的显着改善，无法达到研究的主要终点。

SWOG 1815是第一个由美国联邦政府资助的胆道癌3期试验。参与者以2：1的方式随机分配。实验组组的患者接受了800mg/m2的吉西他滨加用顺铂25mg/m2和Nab-紫杉醇100mg/m2在每个21天周期的第1天和第8天静脉注射。除了OS作为主要终点外，关键的次要终点还包括研究者评估的PFS，总体缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），安全性和CA19-9变化。

结果显示三联方案（n=294）的中位OS为14.0个月（90% CI，12.6-16.3），而双联方案的中位OS为12.7个月（90% CI，9.5-16.6）（n=147;P=0.65）。此外，nab-紫杉醇加吉西他滨/顺铂的无进展生存期（PFS）为8.2个月（90% CI，6.7-9.2），而单独使用吉西他滨/顺铂组为6.4个月（90% CI，5.5-8.5）（P=0.43）。

“尽管试验错过了其主要终点，但它仍然是一项重要的研究。这是这种疾病的第一项随机3期试验，它证明我们可以在胆道癌等罕见肿瘤中进行随机3期试验。“主要研究作者Rachna T. Shroff博士说道。