2022 ASCO | 肝胆领域最新研究一览

一年一度的癌症研究盛会美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将拉开帷幕。近日，ASCO官网发布了相关摘要，今天我们就带大家看一下肝胆领域都有哪些新进展。

BTC具有侵袭性的肿瘤生物学特性，但治疗选择有限。在BTC中，HER2阳性率为5-20%。T-DXd（DS-8201）是一种由人源化单克隆抗HER2抗体。HERB试验是一项由研究者发起的、多中心、单臂的T-DXd治疗HER2表达BTC患者的II期临床试验。共有32例患者接受T-DXd治疗，其中HER2阳性24例，HER2低表达BTC 患者8例。22例HER2阳性患者可进行疗效分析。22例患者中，IHC3+和IHC2+/ISH+分别为45.5%和54.5%，原发部位胆囊/肝外/肝内/壶腹为11/6/3/2，既往方案中位数为2个。

HER2阳性患者的ORR为36.4%，其中2例完全缓解（CR），6例部分缓解（PR），ORR改善有统计学意义(P = 0.01)。DCR为81.8% (95% CI 59.7-94.8)、中位PFS为4.4个月(95% CI 2.8-8.3)、mOS为7.1个月(95% CI 4.7-14.6)。此外，在HER2低表达的患者中也能看到令人鼓舞的疗效：ORR、DCR分别为12.5%、75.0% (95% CI, 34.9 96.8)；mPFS和mOS分别为4.2个月 (95% CI, 1.3 6.2)和8.9个月(95% CI, 3.0 12.8)。在安全性分析中，≥3级的不良反应发生率为81.3%，常见的为贫血(53.1%)、中性粒细胞减少(31.3%)、白细胞减少(31.3%)。可以看出T-DXd在HER2表达的BTC患者中显示出良好的活性。

最近，一些证据表明，无病毒感染性肝细胞癌（HCC）患者可能对免疫治疗反应较慢，对仑伐替尼治疗反应较多。这是一项回顾性分析数据，纳入190例接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（AB）、569例接受仑伐替尼（L）和210例接受索拉非尼（S）作为中晚期肝细胞癌的一线治疗的患者。主要终点是 AB vs L组的OS；次要终点是 AB vs S的OS。

在全人群中，接受仑伐替尼治疗的患者OS为17.8个月（95%CI：15.8-43.8），接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗的患者为12.1个月（95%CI：11.1-16.8）（HR 0.71；p=0.1028），在伴有NASH / NAFLD的人群中，254名患者接受L治疗，82名患者接受AB治疗，接受仑伐替尼治疗的患者OS为21.2个月（95%CI：18.4-30.6），接受AB治疗的患者为12.2个月（95%CI：10.0-16.8）（HR 0.46；p=0.0181）。对大量非病毒性肝细胞癌患者进行的分析首次显示，与阿替珠单抗加贝伐珠单抗相比，仑伐替尼的生存获益明显，特别是在NAFLD/NASH相关肝细胞癌患者中。

截至2020年2月，纳入249名患者，235名患者之前接受过索拉非尼/仑伐替尼治疗，其中126名和109名患者之前分别接受过1或≥2种系统性治疗。之前接受索拉非尼/仑伐替尼治疗的患者的中位随访时间为12.5个月，ORR为13.6% (95% CI: 9.5, 18.7)，包括2例CR和30例PR。中位PFS和OS分别为2.7个月(95% CI: 1.6~2.8)和13.5个月(95% CI: 10.9~15.8)。最常见的治疗紧急不良事件为天冬氨酸转氨酶升高(n=70;28.1%)和谷丙转氨酶(n=52;20.9%)。本分析表明，替雷利珠单抗在既往接受过索拉非尼/仑伐替尼全身治疗的晚期HCC患者中具有临床活性和良好的耐受性。

SBRT是寡转移性癌症疾病的新兴治疗选择。临床前研究表明放疗和免疫治疗之间存在协同作用。早期临床数据还表明，免疫治疗可能会增强放疗的局部效果并减少转移性复发。本研究旨在评估SBRT联合信迪利单抗在复发性或寡转移性肝细胞癌患者中的疗效和安全性。

这是一项单臂 II 期研究（NCT03857815），所有患者接受信迪利单抗200mg静脉注射Q3W，所有病变的SBRT在周期的第一天开始。主要终点是根据RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括安全性、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。25例患者可评估，根据RECIST 1.1标准，18例患者CR和6例患者PR，确认ORR为96%（24/25），6个月和12个月PFS率为100%和70%（95%CI，52.3%-93.6%），12个月局部控制率为100%；mOS暂未成熟。3级TRAEs（肌炎）发生在1例患者中（4%）。没有4-5级TRAEs。

肝动脉输注化疗（HAIC）是一种局部治疗手段，在亚洲已广泛使用，反应率高。该试验旨在评估HAIC联合信迪利单抗和贝伐珠单抗生物类似物（“双达方案”）治疗晚期不可切除肝细胞癌的可行性和疗效。这是一项前瞻性的单臂II期研究。患者接受FOLOFOX-HAIC，随后静脉注射信迪利单抗（200 mg，每3周一次，持续4个周期）和贝伐珠单抗生物类似物（7.5 mg/kg，每3周一次，持续3个周期）。主要终点是根据mRECIST评估的客观反应率（ORR）。次要终点为手术转化率、pCR率和R0切除率。

共招募了30名符合条件的患者，20例（66.7%）达到确认的部分缓解，并有资格进行手术切除。最后，其中14人接受了手术切除术，所有患者（100%）都实现了R0切除术，3例患者接受了射频消融术（RAF），3例患者拒绝手术切除或RFA。完成病理检查的患者pCR率为52.6%（95%CI：28.9%-75.6%）。最常见的TRAEs包括高血压（23.3%），皮疹（16.7%）和肝功能异常（10.0%）。未观察到3-4级TRAEs。总的来说，HAIC联合“双达方案”可产生有希望的ORR，R0手术转化率和pCR率，并且对于初始不可切除的晚期肝细胞癌具有可控的安全性。

抗血管生成和免疫检查点抑制剂的组合已被证明可以改善晚期肝细胞癌的临床结局。BCLC C期HCC患者入组了该II期试验（NCT04191889），给予HAIC（奥沙利铂85 mg/m2，亚叶酸钙400mg/m2和氟尿嘧啶2500mg/m2；Q3W），联合阿帕替尼（250 mg QD）和卡瑞利珠单抗（200 mg Q3W）治疗 6 个周期，然后使用阿帕替尼和卡瑞利珠单抗进行维持治疗。

截至2022年1月31日，中位随访时间为18.07个月，29例患者可评估疗效。根据RECIST v1.1评估的ORR为70.96%，22例患者部分反应（PR）；根据mRECIST评估的ORR为87.10%，3例患者（9.68%）CR，24例患者（77.42%）PR。疾病控制率（DCR）为87.10%（95%CI，71.15%-94.87%）。根据RECIST v1.1评估的中位无进展生存期（PFS）为9.37个月，根据mRECIST评估的mPFS为9.63个月。6个月、12个月和18个月的总生存率分别为93.1%、85.8%和65.8%。74.19%的患者发生≥3级不良事件（AEs）。HAIC、阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的三联方案治疗对BCLC C期肝细胞癌显示出有希望的临床益处和可接受的安全性。

纳武利尤单抗联合仑伐替尼（摘要号：4107）：这是一项单臂II期试验（NCT03841201），总共入组了50例受试者，根据RECIST v1.1评估的 ORR 为 28%，中位 PFS 9.0 月，中位 OS 27.1 月。G3 及以上治疗相关 AE 发生率 59.1%。

KN046联合仑伐替尼（摘要号：4115）：这是一项开放标签、单臂、多中心、II期试验，截至数据截止日（2022年1月7日），55名患者入组接受了联合治疗，中位持续治疗时间为25周。对于52 例可评估患者，ORR为51.9%（95%CI 37.6-66.0）（RECIST v1.1），DCR为86.5%（95%CI 74.2-94.4）（RECIST v1.1）。中位PFS为9.3个月（95%CI 7.0 –不可估计[NE]），中位OS和DOR未达到。

在此次的会议中，对佩米替尼治疗中国胆管癌患者的II期研究数据进行了更新。截至数据截止日期（2021年12月20日），中位随访时间为12.6个月。在30名可评估疗效的受试者中，更新的确认客观反应率（ORR）为60%，中位DOR为8.3个月，8 例患者仍维持部分反应。更新后的中位PFS为9.1个月，DCR为100%。随着随访时间的延长，3级或更高治疗相关不良反应发生的频率增加到26.5%。没有发现新的不良反应。

在关键的 II期FOENIX-CCA2研究(NCT02052778)中，Futibatinib是一种高选择性、不可逆的FGFR1-4抑制剂，对FGFR2融合/重排的iCCA患者具有持久的疗效。在这个试验的主要分析(数据截止:2020年10月1日)中，客观反应率(ORR) 为41.7%，中位反应持续时间(mDOR) 9.7个月。此次，研究人员报告了更新的有效性(包括成熟的OS数据)和安全性的数据

在最终数据截止时（2021年5月29日），中位随访时间为25.0个月。确认的ORR为41.7%(43/103)，因此与主要分析相同，DCR为82.5%。在亚组人群中的ORR是一致的。mDOR为9.5个月，74%的患者mDOR≥6 个月；mPFS为8.9 个月，12个月 PFS率为35.4%。成熟的mOS为20个月，12月OS率为73.1%。没有发现新的安全信号。常见的治疗相关不良事件(TRAEs)包括高磷血症(85%)、脱发(33%)、口干(30%)、腹泻(28%)、皮肤干燥(27%)和疲劳(25%)。FOENIX-CCA2的最终分析结果证实了初步分析的结果，并加强了Futibatinib对经治的伴有FGFR2融合/重排的晚期/转移性iCCA患者的持久疗效和持续耐受性。成熟的OS数据与初步分析的数据一致，并远远超过该患者群体的历史数据。

Neratinib是一种不可逆的泛 HER 口服酪氨酸激酶抑制剂，可干扰组成性受体激酶激活，并在几种 HER2 突变实体瘤中显示出活性。SUMMIT是一项开放标签，单臂，多队列，2期“篮子”试验，BTC队列纳入25例（胆管癌11例，胆囊10例，壶腹癌4例）患者。ORR为16%，CBR为28%。PFS和OS的中位数分别为2.8和5.4个月。胆囊、胆管癌和壶腹队列的中位PFS分别为3.7个月、1.4个月和1.1个月；中位OS分别为9.8个月、5.4个月和5个月。最常见的HER2突变是S310F（n = 11; 48%）和V777L（n = 4; 17%）。探索性分析表明，HER2 突变伴随TP53和CDKN2A突变患者的结局更差。

硼替佐米是一种蛋白酶抑制制。既往的机制研究显示，硼替佐米用于 PTEN 缺陷的肝内胆管癌具有一定的抗肿瘤活性。在这项开放性、前瞻性的II期试验中，探讨了硼替佐米在PTEN缺陷晚期肝内胆管癌患者中的疗效和安全性。共有130例患者接受PTEN免疫组化染色筛查，15例患者入组。PTEN缺陷晚期肝内胆管癌患者在GC/Gemox治疗后进展，接受硼替佐米1.3mg/m2 ，在21天周期的第1天，第4天，第8天和第11天。主要终点是根据RECIST v1.1评估的客观缓解率。

总体缓解率为23.1%（3/13），疾病控制率为53.8%（7/13）。中位随访时间为4.2个月。中位无进展生存期为2.3个月，中位总生存期为9.6个月。在14名患者中报告了任何级别的不良事件。硼替佐米作为PTEN缺陷晚期肝内胆管癌患者的二线治疗提供了令人鼓舞的客观反应和疾病控制，并将总生存期提高到9.6个月。硼替佐米将是PTEN缺陷患者的首选治疗选择。

吉西他滨联合铂/氟尿嘧啶药物是晚期胆道癌（BTC）的标准一线治疗。这项单臂II期临床试验招募了未接受全身治疗的晚期BTC患者。旨在探讨特瑞普利单抗联合吉西他滨+S-1在晚期BTC一线治疗中的安全性和有效性。共纳入50例患者，中位随访时间为24.0个月。中位PFS为7.0个月；中位OS为15.0个月。在完成肿瘤反应评估的49例患者中，ORR为30.6%，疾病控制率为87.8%。3~4级TRAEs包括白细胞减少症（38.0%），中性粒细胞减少症（32%），皮疹（6%），贫血（2.0%），粘膜炎（2%）和免疫相关性结肠炎（2%）。肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌的PFS和OS差异无统计学意义。探索性研究表明，CPS≥1患者的PFS持续时间更长。然而，TMB和PFS之间没有显著的相关性。

度伐利尤单抗加tremelimumab双免疗法在肝胆肿瘤一线治疗中显示出令人鼓舞的结果。它在经治的BTC患者中的疗效尚不清楚。IMMUNOBIL GERCOR-D18-1 PRODIGE-57是一项2个队列，开放标签，随机非比较II期研究。患者随机分至D（1500mg Q4W）加T（75mg Q4W x 4周期[T75]）（队列A）或D加T联合每周紫杉醇（队列B）。B队列在纳入10例患者后因毒性而过早关闭。该研究仅继续使用队列A。进一步修改了T方案（剂量调整至300mg [T300]）即STRIDE方案。新的主要终点是改良的A队列（D + T300）中6个月时的总生存率（M6）。

总共入组了 106 例患者，中位随访时间为12个月，中位OS为8.0个月，中位PFS为2.5个月。2例患者（1.9%）观察到完全缓解（CR），8例患者（7.8%）观察到部分反应（PR），32（31.1%）观察到稳定疾病（SD），ORR为9.7%，DCR为40.8%。最常报告的3~4 AE是疲劳（12.6%），腹痛（5.8%），天冬氨酸氨基转移酶增加（5.8%）。