越来越多的证据表明，针对PD-1通路的免疫治疗在胆道肿瘤（BTC）患者中有潜在的作用。而随着度伐利尤单抗联合化疗一线治疗晚期肝癌的III期临床获得了积极结果后，关于免疫联合的试验也在胆道肿瘤中火热开展。既往有研究显示，抗PD-1治疗联合抗血管生成和局部治疗可增强内源性免疫应答。仑伐替尼加抗PD-1抗体与局部治疗在实体肿瘤中显示出了强大的抗肿瘤活性。然而，这一联合疗法晚期胆道癌(BTC)的有效性和安全性尚不清楚。
研究人员进行了一项回顾性研究，以评估仑伐替尼+特瑞普利单抗联合或部联合立体定向治疗晚期胆道癌患者的有效性和安全性。55例晚期BTC患者符合资格标准。37例(67.3%)患者为肝内胆管癌（ICC），8例(14.5%)为肝外胆管癌（ECC），10例(18.2%)为胆囊癌（GBC）。所有患者都接受了≥1线的抗肿瘤治疗。
31例患者接受了仑伐替尼+特瑞普利单抗+立体定向治疗（放疗，HAIC, TACE或RFA），24例患者接受了免疫联合治疗。研究终点包括客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、疾病控制率(DCR)和安全性。
本研究中位随访时间为21.1个月(IQR, 14.5-26.4)。联合立体定向治疗组的中位PFS为9.6个月(95% CI: 4.7-14.5)，而仑伐替尼+特瑞普利单抗治疗组的中位PFS为4.6个月(95% CI: 2.5-6.6) (HR 0.50；p=0.035）；中位OS分别为13.7个月(95% CI: 9.4-17.9)和9.2个月(95% CI: 7.9-10.4) (HR 0.45；p=0.023）。
仑伐替尼+特瑞普利单抗联合组的ORR为25% (6/24;95% CI: 6.3 ~ 43.7)，DCR为75% (18/24;95% CI: 56.3-93.7)。而在联合立体定向治疗组中，ORR为35.5% (11/31;95% CI: 17.6-53.3)，DCR为87.1% (27/30;95% CI:74.6-99.6)。
值得注意的是，在两个队列中，4例患者在接受治疗后达到部分缓解（PR）并进行手术，其中3例患者在联合立体定向治疗组，1例患者在仑伐替尼+特瑞普利单抗联合组。
共有28份样本可评估PD-L1的表达，PD-L1阳性(≥1%)的患者占29.1%。PD-L1阳性表达阳性的亚组PFS高于PD-L1阴性的亚组(14.7 vs. 5.9个月，P=0.007)。在OS、ORR、DCR中，PD-L1表达阳性的亚组与PD-L1表达阴性的亚组无明显差异。
安全性方面，最常见的不良反应（AE）是ALT或AST升高(74.5%)，其次是疲劳(72.7%)。最常见的3-4级AE是胆红素水平升高(12.7%)。
总结
接受全身抗肿瘤治疗的晚期BTC患者治疗选择有限，整体预后较差，需要新的有效治疗策略，尤其是对于化疗后病情恶化的患者，后续的治疗选择是有限的。在这项回顾性研究中，尽管所有晚期BTC患者都接受了一种或多种全身抗肿瘤治疗，但研究结果表明，添加立体定向治疗可能导致更长的OS和PFS。预先确定的亚组分析显示，在PD-L1阳性患者中，添加立体定向治疗的mPFS明显更好(9.6个月vs. 4.6个月，p = 0.035)。
与免疫联合治疗组相比，添加立体定向治疗患者的mOS更长(13.7个月vs. 9.2个月，p = 0.023)，表明立体定向治疗有改善长期生存的潜力。添加立体定向治疗的ORR和DCR也更好(ORR: 35.5% vs. 25%， DCR: 87.1% vs. 75%)。另外，3例患者在仑伐替尼+特瑞普利单抗联合局部治疗后接受手术治疗。结果表明，仑伐替尼联合抗PD-1抗体和局部治疗是一种可能的转化治疗，可以成功地将不可切除的BTC转化为可切除的状态，并有提高长期生存的潜力。
总的来说，立体定向治疗和仑伐替尼+特瑞普利单抗具有抗肿瘤活性。立体定向治疗对于曾经治疗过的晚期BTC患者是一个很有前途的选择，这种治疗可能会在抗肿瘤活性方面提供显著的临床相关改善，并有可能提高曾经治疗过的晚期BTC患者的长期生存。同时，一部分患者可能获得临床收益，有机会转行手术，可以通过免疫联合立体定向治疗实现无瘤生存。PD-L1表达的回顾性分析显示，PD-L1表达与临床疗效的改善相关。但作为回顾性研究，存在一定的局限性，需要在设计良好的临床试验中评估其确切的疗效和安全性。
参考资料：
Lenvatinib plus toripalimab with local-regional therapy in patients with advanced biliary tract cancer: a retrospective study
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