胆道肿瘤靶免联合治疗再添新证据，打开BTC二线治疗大门

这是一个对两项单中心Ib期临床试验(TQB2450-Ib-05和TQB2450-Ib-08试验)的汇总分析中，评估了抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼联合TQB2450用于经治的晚期胆道肿瘤患者(BTC)的疗效和安全性。TQB2450是一种新的程序性死亡配体1 (PD-L1)抑制剂。

共纳入66例晚期BTC患者，原发肿瘤部位以肝内胆管(46.97%)、胆囊(30.30%)和肝外胆管(22.73%)居多。两项试验中的患者接受了相同的治疗，包括静脉输注TQB2450 (1200mg，每3周一次)和口服安罗替尼(每天一次，每次10mg，如耐受则增至12mg，用两周停1周)。疗效终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率(DCR)、临床获益率(CBR)、持续缓解时间(DoR)、无进展生存期(PFS)和总生存期（OS）。

研究结果显示，2例患者达到完全缓解（CR）, 12例达到部分缓解（PR）；总人群的ORR为21.21% (95% CI: 12.11-33.02%)。34例患者达到SD，其中28例SD持续≥24周，显示DCR为72.73% (95% CI: 60.36 ~ 82.97%)，CBR为42.42% (95% CI: 30.34 ~ 55.21%)。

中位PFS为6.24个月(95% CI: 4.11-8.25)。中位DoR未达到 (NR)。中位OS为15.77个月(95% CI: 10.74-19.71)。

根据安罗替尼剂量：接受10mg安罗替尼的患者的ORR为10.34%，中位PFS和OS分别为4.86和13.54个月；接受12 mg安罗替尼治疗的患者的ORR为29.73% ，中位PFS和OS分别为6.87和18.92个月。

根据PD-L1表达：CPS≥5的患者中位PFS为6.80 个月，CPS < 5的患者中位PFS为6.24个月。

根据原发部位：GBC患者的生存期最长，中位OS为19.71个月；在IHCC患者中，中位OS为15.51个月，而在EHCC患者中为14.32个月。

安全性方面，96.97%(64/66)的患者报告了不良反应(AEs)，其中89.39%(59/66)的患者与治疗相关的AEs (TRAEs)。3级及以上TRAE发生率为25.76%(17/66)，最常见的为天冬氨酸转氨酶升高(7.58%，n=5)和丙氨酸转氨酶升高(6.06%，n=4)和高血压(6.06%，n=4)。

除此之外，研究同时进行了深入的生物标志物分析，以确定潜在的疗效预测因子。结果发现，高TMB患者(≥5 mut/Mb)的CBR优于低TMB患者(70.8 vs. 22.2%，P=0.004)，中位OS更长(14.32 vs. 9.64个月，P=0.009)，中位PFS更长(7.03 vs. 4.06个月，P=0.059)。

伴有KRAS突变的患者CBR较低(12.5 vs. 58.8%，P=0.045)、中位PFS(2.02 vs. 6.80个月，P<0.001)和OS (10.53 vs. 13.13个月，P=0.038)较短。研究还发现其他的分子变异，可能与联合治疗的疗效或预后相关，包括ARID1A，ARID1B和FGF/FGFR。

综上所述，两项单中心Ib期临床试验的汇总结果显示，安罗替尼联合PD-L1单克隆抗体(TQB2450)显示出良好的抗肿瘤活性和生存优势，在经治的晚期BTC患者中具有良好的耐受性。KRAS突变及TMB≥5mut/Mb可作为治疗疗效的潜在预测因素。目前TQB2450联合安罗替尼与化疗作为二线治疗晚期BTC患者的一项随机、平行对照、多中心III期研究仍在进行中，期待这一联合方案的好消息！

参考文献：

Phase Ib study of anlotinib combined with TQB2450 in pretreated advanced biliary tract cancer and biomarker analysis from https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32548