吹尽狂沙始到金—中国首个胆管癌靶向药佩米替尼-咚咚肿瘤科

中国是世界上胆管癌发病率最高的国家之一，据《2016年欧洲胆管癌研究共识》统计，中国胆管癌发病率为6/100000人，按此测算，中国每年新发胆管癌患者约8万人^[1]。根据发病位置不同，胆管癌可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌（肝门部胆管癌和远端胆管癌）。

近年来，胆管癌的发病率正在上升，手术是胆管癌可能根治的唯一治疗手段。研究数据显示，由于胆管癌的非特异性临床表现，大多数胆管癌患者（>65%）在确诊时已失去根治性手术机会^[2]。系统性抗肿瘤治疗为晚期胆管癌患者主要治疗手段，传统的以铂类为基础的一线化疗中位总生存期＜12月，5年生存率极低^[3,4]。二线暂无标准治疗方案，临床常见的现有治疗方案中位总生存期仅为6个月左右^[5,6]。目前国内针对晚期胆管癌患者的有效治疗手段有限，疗效不尽如人意且安全性欠佳，存在亟待需要满足的临床需求。

随着对胆管癌基因变异谱的认识和基因检测的普及，越来越多的肿瘤异质性基因变异被检出，这为胆管癌的分子靶向治疗奠定了基础。其中作为胆管癌第一个获批靶向药作用的位点，FGFR2融合/重排逐渐进入了学界的视野。FGFR属于受体酪氨酸激酶家族，有FGFR1/2/3/4四种受体亚型。研究显示这条通路，在细胞的生存、分化、增殖和凋亡过程中发挥重要作用^[7]。当编码FGFR跨膜蛋白的基因与编码其他蛋白的基因发生激酶域融合，导致受体不依赖配体发生二聚化或组成性激活，下游信号通路过度激活，从而驱动肿瘤发生^[7,8]。

佩米替尼片（Pemigatinib片）是一种选择性FGFR1-3抑制剂，可以阻断FGFR1、FGFR2、FGFR3的自身磷酸化及下游信号传导，抑制FGF-FGFR信号通路，抑制肿瘤生长^[9]。

2018年3月，FDA授予佩米替尼罕见病药物资格；2019年2月，佩米替尼获得美国FDA突破性疗法认定；2020年4月17日，FDA批准佩米替尼片用于治疗既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有 FGFR2融合/重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。此后佩米替尼陆续在日本、欧洲、中国获批用于上述人群的治疗。

佩米替尼获得了欧美等监管体系完善的国家/地区药监机构的认可是基于一项名为FIGHT-202的注册临床研究。在这项针对既往接受过至少1线系统性治疗后疾病进展的晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌患者中进行的单臂、开放、多中心的II期研究中，共入组107例携带FGFR2融合或重排的患者，在接受佩米替尼治疗后的客观缓解率达35.5%，中位缓解持续时间为7.5个月，中位无进展生存期为 6.9 个月，总生存期数据尚未成熟，在数据截止日期，中位总生存期是21.1个月^[10]。佩米替尼在中国大陆获批是基于FIGHT-202的针对中国患者人群II期桥接试验，此研究证实佩米替尼在既往接受过一线系统性治疗失败并且携带有FGFR2重排/融合的中国胆管癌患者中同样有效且耐受性良好，未见新的安全性信号。在中国胆管癌受试者中，佩米替尼片的肿瘤客观缓解率达50%，中位无进展生存期为6.3个月^[11]。

中国桥接试验和FIGHT-202研究显示，佩米替尼片安全性和耐受性良好^[10,11]，且两项研究中受试者总体不良反应发生比例和类别基本一致，最常见不良事件为高磷酸血症^[10,11]。高磷酸血症是实现 FGFR 抑制的预期靶向药理学作用，佩米替尼是FGFR1/2/3抑制剂，通过抑制FGFR下游信号通路起作用，佩米替尼会阻断肾小管中FGF23-FGFR1通路，该通路参与调节尿液的磷酸盐排泄，FGF23-FGFR1通路阻断从而导致高磷血症的发生^[12]。高磷酸血症事件通过低磷饮食等临床干预后可快速恢复。与其他 FGFR 抑制剂研究的观察结果一致，两项研究也报告了指甲毒性和眼部疾病，但该类不良事件没有导致临床后遗症。经过妥善的剂量调整和不良反应的临床管理，大部分不良事件预后良好^[10,11]。

参考文献：

[1] 2016年欧洲胆管癌研究共识

[2] Banales J M , Cardinale V , Carpino G , et al. Expert consensus document: Cholangiocarcinoma: current knowledge and future perspectives consensus statement from the European Network for the Study of Cholangiocarcinoma (ENS-CCA)[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology,2016,13(5):261-80.

[3] Valle J , Wasan H , Palmer D H , et al. Cisplatin plus Gemcitabine versus Gemcitabine for Biliary Tract Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 362(14):1273-1281.

[4] CSCO 胆道恶性肿瘤诊疗指南. 2020.V.1.0

[5] NCCN临床实践指南：肝胆肿瘤.2020.V1

[6] AngelaLamarca , et al. A randomised phase III, multi-centre, open-label study of active symptom control (ASC) alone or ASC with oxaliplatin / 5-FU chemotherapy (ASC+mFOLFOX) for patients (pts) with locally advanced / metastatic biliary tract cancers (ABC) previously-treated with cisplatin/gemcitabine (CisGem) chemotherapy[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(suppl).

[7] Irina S Babina, Nicholas C. TurnerAdvances and challenges in targeting FGFR signalling in cancer[J]. Nat Rev Cancer. 2017,17(5):318-332.

[8] Nicholas Turner, Richard Grose. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer[J]. Nat Rev Cancer. 2010,10(2):116-29.

[9] Liu PCC, et al. INCB054828 (pemigatinib), a potent and selective inhibitor of fibroblast growth factor receptors 1, 2, and 3, displays activity against genetically defined tumor models[J]. PLoS One. 2020,15(4):e0231877.

[10] Ghassan K Abou-Alfa, Vaibhav Sahai, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology. 2020,21(5):671-684.

[11] G.-M. Shi, J. Zhou, et al. Efficacy and safety of Pemigatinib in Chinese patients with unresectable, advanced, recurrent, or metastatic intrahepatic cholangiocarcinoma with FGFR2 fusion or rearrangement that failed prior systemic therapy. ESMO 2021. Poster 50.

[12] Valle JW, et al. New Horizons for Precision Medicine in Biliary Tract Cancers [J]. Cancer Discovery. 2017;7(9):1-20。

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