难治性胆道肿瘤再添新方案：帕博利珠单抗联合化疗DCR超80%！

研究共纳入11例组织学证实为BTC(包括肝内和肝外胆管癌(CCA)、胆囊癌、或壶腹癌)患者，超过三分之一的患者（36%）患有转移性疾病，54%的患者在参加研究之前接受了两次或两次以上的全身化疗。大多数患者患有肝内CCA（73%），三名患者患有胆囊癌。一名患者有乙型肝炎感染史。

所有患者在1-6个周期的第1天接受帕博利珠单抗(200 mg IV)和奥沙利铂(130 mg/m2 IV)。先静脉滴注帕博利珠单抗，30分钟后注射奥沙利铂。卡培他滨，剂量为750 mg/m2，每日2次，治疗2周后停药1周。从第7周期开始，在每3周的第1天单独使用帕博利珠单抗。

本研究的主要终点是基于RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS）；次要终点是安全性、耐受性、可行性、基于RECIST 1.1评估的客观反应率（ORR）以及总生存期（OS）。探索性终点旨在评估联合治疗后患者肿瘤中程序性细胞死亡受体配体1 (PD-L1)表达和免疫参数的变化。

入组患者的中位潜在随访时间为34.8个月。所有患者的反应均可评估。2例(18.2%)患者以疾病进展（PD）为最佳治疗反应，6例(54.6%)患者以疾病稳定（SD）为最佳治疗反应，3例(27.3%)患者以部分缓解（PR）为最佳治疗反应。包括PR和SD在内的总体疾病控制率为81.8%。

在参与研究前接受治疗的8名患者中，4名患者SD，2名患者PR。3例初治患者中，两例SD，一例PR。在3例胆囊癌患者中，1例为PR, 2例为SD。有最佳反应的患者在3个月的时间内可测量的病变减少了70%。

所有患者的中位PFS为4.1个月(95% CI: 2.5-6.9个月)，6个月PFS率为45.5% (95% CI: 16.7-70.7%)，12个月PFS率为9.1% (95% CI: 0.5-33.3%）。中位OS为9.9个月(95% CI: 5.1-15.1个月)，6个月的OS率为81.8% (95% CI: 44.7-95.1%)， 12个月的OS率为45.5% (95% CI: 16.7-70.7%)，18个月的OS率为18.2% (95% CI: 2.9-44.2%)。

在安全性方面，最常见的3级和4级不良事件是淋巴细胞计数下降(64%)、贫血(36%)、血小板计数下降(27%)和低钠血症(27%)。研究中未发生免疫介导的不良事件或治疗相关的死亡。

免疫疗法改变了治疗实体瘤患者的方式，但人们对其在BTC中的疗效知之甚少。此次在BTC患者中进行了这项II期临床试验，研究了化疗与免疫检查点抑制剂联合治疗该患者群体的疗效和安全性。接受CAPOX和帕博利珠单抗治疗的晚期和大部分化疗难治性BTC患者的疾病控制率（DCR）为81.8%，其中54.6%的患者疾病稳定，27.3%的患者部分缓解。中位PFS为4.1个月，中位OS为9.9个月，6个月O概率为81.8%。

化疗与免疫检查点抑制剂的联合使用具有协同效应，临床前数据表明，化学毒性药物继发的细胞死亡可能导致机体释放有效的免疫，对抗最初具有内在耐药性的恶性细胞。其实除了免疫检查点抑制剂联合化疗外，还有两项抗PD-1联合雷默西尤单抗或仑伐替尼的研究的早期报道，DCR分别为40%和78%。总的来说，免疫检查点抑制剂治疗无论是单独还是联合治疗，在BTC中均显示出一定的疗效。

本项研究结果显示，不管是对于初治还是化疗难治性胆道肿瘤患者，免疫联合化疗都能发挥出优异的疗效，并且安全可耐受。但是，本试验仍存在局限性，缺乏对照组和少数异质性患者。此外，虽然大多数入组患者都有iCCA，但GBC患者的入组可能会使数据分析复杂化，因为这些肿瘤可能具有不同的特征和预后。尽管如此，但在所有肿瘤组中都观察到DCR获益。未来，还需要更大规模的研究来阐明免疫疗法联合化疗在晚期BTC中的确切作用。

参考来源：

A Phase II Study of Pembrolizumab in Combination with Capecitabine and Oxaliplatin with Molecular Profiling in Patients with Advanced Biliary Tract Carcinoma