靶免联合|胆道肿瘤再现联合治疗新方案，PD-L1+MEK抑制剂达到主要研究终点，疗效几何？

该研究共纳入77名符合条件的胆道肿瘤患者，随机接受阿替利珠单抗单药治疗(n = 39)或阿替利珠单抗+Cobimetinib治疗(n = 38)。其中肝内胆管癌43例(55.8%)，肝外胆管癌15例(19.5%)，胆囊癌19例(24.7%)。

结果显示，该研究达到了其主要终点，表明联合治疗组患者的PFS显著长于单一治疗组(HR 0.58, 90% CI 0.35-0.93，P=0.027)。单药和联合治疗的中位无进展生存期分别为1.87个月和3.65个月。联合和单药组的4个月PFS率分别为44.6%和9.4%；6个月PFS率分别为22.3%和9.4%，12个月PFS率分别为13.4%和0%。

在一项非计划的事后分析中，联合治疗在肝内胆管癌患者中观察到的更大的获益。在联合治疗时，这组患者的中位无进展生存期为4.44个月，而其他所有组的中位无进展生存期为1.71个月至2.07个月。

这项研究中，共有36例单药治疗组患者和30例联合治疗组患者的疗效可进行评估。在可评估的患者中，1名患者(2.8%)在单药治疗组有客观缓解，1名患者(3.3%)在联合治疗组有客观缓解。Cobimetinib+阿替利珠单抗和阿替利珠单抗治疗的患者的疾病控制分别为46.7%和30.6%，差异无统计学意义(P = 0.21)。

2名有反应的患者包括1名接受阿替利珠单抗单抗治疗的胆囊癌患者和1名接受联合治疗的肝内胆管癌患者。这些反应都是持久的：单药治疗的患者反应持续了大约10个月，联合治疗的反应在开始治疗后持续了2年多。

50名患者(64.9%)在研究基线时CA19-9升高，对这一患者亚群的CA19-9水平进行了常规随访。在基线时CA19-9升高的患者中，单药治疗组24例患者中有4例(16.7%)下降30%或更多，联合治疗组26例患者中有7例(26.9%)下降。

两个治疗组中接受至少1剂量研究药物的所有患者都被纳入安全性分析。与阿替利珠单抗单药治疗相比，Cobimetinib和阿替利珠单抗联合治疗与一些不良事件更高的发生率相关，包括皮疹、瘙痒、口干、腹泻、恶心或呕吐、血小板减少和CPK(磷酸肌酸激酶)升高。这些不良反应大多为1~2级。

这项针对晚期BTC患者的多中心、开放标签、随机II期试验达到了主要终点，表明与阿替利珠单抗单药治疗相比，在阿替利珠单抗中添加Cobimetinib可改善PFS。联合治疗的安全性与两种单独药物的毒性特征一致，且与该联合治疗其他肿瘤类型的既往经验一致。

据研究人员所知，这项研究是迄今为止报道的针对BTC患者的基于免疫检查点治疗的最大的随机研究，并建立在其他研究的基础上，证明ICIs作为单一疗法在该疾病中的临床活性有限。同样，尽管MAPK通路激活在BTC中很常见，但MEK抑制剂在单药治疗或与化疗联合治疗时仅表现出适度的活性。这项研究的进行是因为临床前研究表明MEK抑制和系统免疫疗法之间的潜在协同作用。虽然本研究确实提供了证据，MEK抑制剂可能在BTC的系统免疫治疗中有一定获益。但在该研究中观察到的适度的PFS获益是反映了单个治疗的叠加效应，还是MEK免疫调节肿瘤微环境所产生的真正的协同作用，目前尚不清楚。

总的来说，这项随机II期研究达到了主要终点，表明Cobimetinib和阿替利珠单抗联合治疗可改善PFS，且安全性可控。然而，两组治疗的客观有效率都很低，且没有观察到联合治疗组OS增加。包括Cobimetinib+阿替利珠单抗在内的免疫治疗组合值得在BTC中进行额外的研究，可能作为增加新的组合免疫治疗方法的基础。