胆管癌再现新药物，针对新靶点，已获FDA孤儿药资格认定！

Silmitasertib是一种”first-in-class”的小分子药物，靶向酪蛋白激酶2（CK2），这是一种参与癌细胞DNA修复机制的蛋白质，在多种癌症中具有较高的活性，并且在DNA损伤修复中起关键作用。临床前研究证实，通过抑制CK2通路的作用，可以防止DNA修复，进而诱导细胞的凋亡。临床前研究中，Silmitasertib作为单一疗法以及与吉西他滨和顺铂等药物联合使用已表现出抗肿瘤活性以及较强的协同作用，并已被证明可耐受的毒性反应。

S4-13-001是一项多中心、开放标签、Ib/II期研究，比较了Silmitasertib +吉西他滨+顺铂的联合治疗方案与单独吉西他滨+顺铂的联合治疗方案在胆管癌(CCA)的一线治疗中的疗效和安全性。该研究在中期分析中达到了主要终点，显示了Silmitasertib +吉西他滨和顺铂组在统计学上的显著差异，这些结果提示无进展生存期(PFS)的改善具有临床意义(P<0.05)。

共有88名患者入选并确定了治疗意向(ITT)人群，其中87名患者在Ib期(n=50)和II期研究中(n=37)接受了Silmitasertib，55名患者能够完成至少一个完整的治疗周期，没有中断剂量或减少剂量，形成改良治疗意向(mITT)人群。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。

研究结果显示，与II期对照组(5.8个月)相比，mITT人群中无进展生存期(PFS)的中位数(11.2个月)具有临床意义，无进展生存期比BT22研究(5.8个月)长约5个月。mITT人群的中位OS(总生存期)(17.4个月)比BT22研究的中位OS(11.2个月)大约长6个月。mITT人群的客观反应率(ORR)(32.1%)高于BT22研究(19.5%)；疾病控制率(79.3%)也高于BT22研究(68.3%)。

安全性方面，几乎所有接受Silmitasertib治疗的患者(99%)都经历了至少1次TEAE(治疗紧急不良事件)，尽管大多数患者的严重程度为轻度或中度。最常见的与Silmitasertib治疗相关的不良反应（TEAE）为腹泻(66%)、恶心(51%)、呕吐(33%)和疲劳(31%)。

这项中期分析显示，Silmitasertib联合吉西他滨和顺铂在局部晚期或转移性CCA患者中显示了有希望的初步疗效证据，且66%的患者CA 19-9水平下降。基于这些发现，计划进行随机III期临床试验。

众所周知，目前胆道肿瘤一线标准治疗仍为吉西他滨+顺铂，但近年来已有不少研究正在进行中，试图打破这一瓶颈。在此期间也有不少药物获得FDA授予的胆道癌孤儿药资格。在刚刚落下帷幕的ASCO GI会议上，就公布了度伐利尤单抗联合GC方案一线治疗胆道肿瘤患者的III期临床研究结果。2020年12月，度伐利尤单抗已被美国FDA授予孤儿药称号，用于治疗BTC。

此次公布的研究结果显示达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。

这是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+ GemCis与安慰剂+GemCis相比，显示了具有统计学意义和临床意义的延长总生存期，且没有增加额外的毒性。因此度伐利尤单抗+ GemCis是一种有效的一线治疗，并可能成为晚期BTC患者的一种新的治疗标准。

近年来，孤儿药取得了长足的进步和发展。在胆道肿瘤领域，除了上述两款药物外，还有相应的CAR-T细胞疗法同样获得了FDA授予的孤儿药资格，我们也期待能有更多的新药面世，早日造福更多的肿瘤患者！