2022 ASCO GI落下帷幕，肝胆肿瘤一线标准治疗格局再变

HIMALAYA是一项开放、多中心、III期研究，研究对象为未接受过全身治疗的uHCC患者。总共有1171名患者被随机分为STRIDE方案组(N=393)，度伐利尤单抗(D，N=389)或索拉非尼(S，N=389)。STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。

在数据截止时，达到了主要研究终点：相比索拉非尼治疗，STRIDE方案的OS显著改善(mOS分别为16.4 vs 13.8个月；p=0.0035)。

相比索拉非尼单药治疗，度伐利尤单抗单药治疗也取得了不错的总生存期（16.6 vs 13.8个月，HR=0.86）。

没有发现新的不良反应，3/4级治疗相关不良事件(TRAEs)发生在25.8% (STRIDE)、12.9% (D)和36.9% (S)的患者中；3/4级肝脏TRAE发生在5.9% (STRIDE)、5.2% (D)和4.5% (S)的患者中。

毫无疑问，这是一个达到了预设统计学终点的阳性的临床试验，预期基于这一研究结果，D+T方案也会获批上市，成为晚期肝癌新的一线治疗方案。国际上，目前晚期肝癌的标准一线治疗是T+A方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗），在国内还有双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物）。但值得注意的是，虽然D+T方案使得OS显著获益，但延长的幅度相对最小。且这一双免方案不同于免疫联合靶向的联合方案，通过抗血管生存和抗PD-1的协调作用来发挥疗效，若患者对免疫治疗无相应的话则无法获益。因此，未来肝癌一线治疗的首选还需要再进行相应的研究和分析。

在一项II期研究中，度伐利尤单抗 (PD-L1抑制剂)+ 吉西他滨+顺铂（GemCis）在晚期BTC中显示出有希望的抗肿瘤活性。TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。

该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。

与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。

在安全性方面，62.7%接受度伐利尤单抗治疗的患者和64.9%接受安慰剂的患者发生了3/4级治疗相关不良事件(TRAE)。TOPAZ-1研究是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+ GemCis与安慰剂+GemCis相比，显示了具有统计学意义和临床意义的延长总生存期，且没有增加额外的毒性。因此度伐利尤单抗+ GemCis是一种有效的一线治疗，并可能成为晚期BTC患者的一种新的治疗标准。

LAUNCH是一项多中心、随机、开放标签、平行组的III期临床试验，旨在评估仑伐替尼+ TACE与仑伐替尼单独作为一线疗法在晚期肝细胞癌(HCC)患者中的疗效和安全性。共有338名患者被随机分配接受仑伐替尼加TACE治疗或仑伐替尼单药治疗。

研究结果显示，联合组的中位OS为17.8个月，单药组的中位OS为11.5个月（P<0.001)。联合组的中位无进展生存期明显长于单药组(10.6 vs 6.4个月，P<0.001)；与单药治疗相比，仑伐替尼+TACE改善ORR (54.1% vs. 25%，P<0.001)。

肝细胞癌(HCC)通常是一种富血供肿瘤，TACE治疗一方面阻断肿瘤血供，同时在肿瘤局部聚集高浓度的化疗药物，对肿瘤细胞发挥最大限度的杀伤作用，是无法手术切除的肝癌患者最常用方法之一。然而TACE治疗难以彻底清除局部肿瘤病灶，且多次TACE后可发生抵抗、疗效减低，除此之外，有些研究还提示TACE可诱发VEGF升高和免疫逃逸，引起肝癌复发转移。已报道的临床试验结果显示TACE和酪氨酸激酶抑制剂联合治疗可显著提高抗肿瘤作用。仑伐替尼作为晚期肝癌一线治疗的靶向药物，在本试验中表明其联合TACE可改善临床疗效，可能成为晚期肝癌患者的新的一线治疗方案。

帕博利珠单抗作为早期应用于晚期肝癌二线治疗的PD-1，因KEYNOTE-224研究结果而获得了加速审批，但在其对比安慰剂用于晚期HCC二线治疗的Ⅲ期研究KEYNOTE-240中并未达到既定的有统计学意义的OS和无进展生存期（PFS）获益。FDA肿瘤药物咨询委员会以8:0的投票结果暂时同意维持帕博利珠单抗在该适应症上的上市状态，但确定将KEYNOTE-394研究作为评估其能否为索拉非尼治疗失败患者带来临床获益的确证性研究。在此次的ASCO GI会议上，该研究结果不负众望，帕博利珠单抗二线治疗肝癌地位稳固！

KEYNOTE-394是一项在亚洲进行的随机、双盲、III期研究，旨在评估帕博利珠单抗与安慰剂【均与最佳支持治疗（BSC）联合给予】作为二线治疗既往治疗的晚期HCC的疗效和安全性。453名患者被随机分为帕博利珠单抗组(N = 300)和安慰剂组(N = 153)。在最终分析时，帕博利珠单抗显著改善了OS (HR 0.79, 95% CI 0.63-0.99, P = 0.0180），中位OS为14.6个月，安慰剂组为13.0个月，24个月的OS率为34.3%，安慰剂组为24.9%。

ORR为13.7% vs 1.3%，中位DOR为23.9 vs 5.6个月, DCR为52.7% vs 47.7%，中位TTP为2.7 vs 1.7个月 (HR 0.72, 95% CI 0.58-0.90)。帕博利珠单抗组的3-5级治疗相关AEs发生率为14.4%，安慰剂组的发生率为5.9%。

这是肝癌领域第一项免疫治疗单药达成了优效终点的III期研究。因此，根据这项研究结果，帕博利珠单抗在国内获批用于晚期肝癌的二线治疗应该是意料之中的事情了。目前，以帕博利珠单抗为主的联合治疗也在肝癌一线治疗中进行研究，期待阳性结果！