胆道肿瘤联合治疗结硕果，瑞戈非尼+PD-L1后线治疗效果显著！

瑞戈非尼作为肝癌常用的二线治疗药物，在晚期胆道癌(BTC)患者中也显示出一定的临床活性。在一项Ⅱ期单臂研究入组晚期/不可切除的或标准治疗(至少一线)后转移的胆管癌患者，给予瑞戈非尼治疗。结果显示，所有患者的中位PFS为15.6周，中位OS为31.8周，12个月OS率为40%，18个月为32%。部分缓解5例(11%)，疾病控制率56%。

PD-1/PD-L1抑制剂与血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂联合具有互补作用机制：VEGF通路抑制剂使肿瘤中的血管正常化，增加免疫细胞和抗癌药物的浸润，可能提高免疫治疗的有效性。Avelumab是一种人类抗PD-L1单克隆抗体，结合PD-L1并抑制PD-1/PD-L1通路。

临床前数据表明，瑞戈非尼可调节抗肿瘤免疫，并与免疫检查点抑制协同作用。在此前的REGONIVO研究中，就已证实瑞戈非尼联合PD-1抑制剂在相应实体瘤患者中的有效性和安全性。而此次，瑞戈非尼联合Avelumab（PD-L1）治疗胆道肿瘤的临床数据更是登上了欧洲癌症杂志(EJC)。

这是一项单臂多中心II期试验。所有患者接受瑞戈非尼160mg，每日一次，用3周停1周；每两周给予Avelumab10mg/kg静脉注射。研究的主要终点为根据RECIST 1.1标准确认的客观疗效率，次要终点包括1年无进展生存率，无进展生存(PFS)和总生存期（OS）。

研究共入组34例患者，其中29例患者可评估疗效。大多数患者(76.5%)为肝内胆管癌, 20.6%为肝外胆管癌, 2.9%为胆囊癌。此外，82.4%的患者有多个转移部位，大部分(79.4%)在肝脏。其他转移部位包括肺(58.8%)、腹膜(41.2%)、淋巴结(52.9%)和其他(32.4%)。所有患者都接受了基于铂和吉西他滨的化疗。常见的既往治疗线数为1(41.2%)，但35.3%的患者接受了2种的治疗，23.5%的患者接受了2种以上的之前治疗。

研究结果显示，部分缓解4例(13.8%)，病情稳定11例(37.9%)，病情进展14例(48.3%)。中位无进展生存期和总生存期分别为2.5个月(95%CI 1.9-5.5)和11.9个月(95%CI 6.2-NA)。安全性方面，与治疗相关的最常见的3或4级临床不良事件为高血压(17.6%)、疲劳(14.7%)和黄斑丘疹(11.8%)。

27例患者可获得基线肿瘤样本，基线时PD-L1高表达与更好的持久临床受益率（46.15% vs7.14%）和更好的PFS（5.45个月 vs 2.28个月）相关。肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）的肿瘤微环境比较显示，eCCA被肿瘤相关巨噬细胞(TAM)浸润的程度更高(p=0.052)。

除了PD-L1表达外，更好的PFS和改善的临床反应益处与IDO1的高表达有关。该人群的PFS为5.78个月，而IDO1低表达人群的PFS为1.91个月。对于IDO1高表达患者，临床受益率为85.7%，而IDO1低表达患者的临床受益率为7.14%。

可以看出，瑞戈非尼联合Avelumab在重度预处理的胆道肿瘤患者中具有抗肿瘤活性。肿瘤微环境特征是否影响联合治疗的疗效还需要进一步的研究。

目前，关于胆道肿瘤领域免疫联合的治疗已有多项研究正在进行中，但大部分都围绕在晚期BTC的一线治疗领域，而对于二线治疗研究有限，尤其是在胆道肿瘤二线治疗暂无标准疗法的情况下。在这项研究中，瑞戈非尼联合Avelumab的方案显示了不错的疗效和安全性，或许会为晚期胆道肿瘤的后线治疗带来新的突破！