胆管癌新药盘点：靶向药物新时代

胆管癌（cholangiocarcinoma）是恶性程度和致死率最高的肿瘤之一，可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌两大类，其中肝内胆管癌（ICC）发病率最高，约占肝脏恶性肿瘤的15%~20%。大部分ICC病人初次就诊时便伴有局部侵犯或远处转移而失去手术根治机会。

胆管癌的治疗方法十分有限，传统化疗方案对患者收效甚微。近年来，靶向治疗药物的出现为患者带来了福音。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）已被发现与胆管癌发生发展密切相关，有望成为重要的治疗靶点。本文对近期几种热门的新型胆管癌靶向药物的进展进行盘点。

01

Ivosidenib

公司：法国施维雅公司

状态：FDA批准，美国上市

Ivosidenib（IVO，AG-120）是法国施维雅公司研发的一款口服靶向IDH1突变的药物。IDH1的全称是可溶性异柠檬酸脱氢酶1，在胆管癌中的检出率约为10%~15%，更常见于肝内胆管癌患者。III期临床研究结果显示，与安慰剂相比IDH1抑制剂Ivosidenib能够将IDH1突变型胆管癌患者的疾病进展或死亡的风险降低63%^[1]。

Ivosidenib曾于2018年7月获得FDA批准用于治疗IDH1阳性的复发或难治性急性髓细胞白血病。2021年8月26日，FDA批准了Ivosidenib（Tibsovo，IVO，AG-120）的适应证，用于治疗曾接受过前线方案治疗的IDH1突变阳性胆管癌患者，标志着其成为了该适应证的首款全身性治疗方案。

02

 Infigratinib

公司：美国BridgeBio生物制药公司与Helsinn集团联合研发

状态：FDA批准，美国上市

Infigratinib（Truseltiq）是BridgeBio生物制药公司与Helsinn集团联合研发的一种创新型口服成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptors，FGFR）FGFR1-3选择性强效抑制剂。研究结果显示，Infigratinib对于胆管癌患者的客观缓解率ORR为23.1%（95%CI：16，32），包括1例完全缓解（CR）和24例部分缓解（PR）；最佳客观反应（BOR）为34.3%，疾病控制率（DCR）达84.3%，中位缓解持续时间（DOR）为5.0个月^[2]。

2021年5月，FDA批准Infigratinib用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌（CCA）患者。

03

Pemigatinib

公司：美国Incyte与信达生物公司联合研发

状态：FDA批准，美国及日本上市

Pemigatinib（Pemazyre）是由Incyte与信达生物共同开发的一种强效选择性口服FGFR1-3抑制剂。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了Pemazyre的临床试验FIGHT-202新生存期数据。研究结果显示：存在FGFR2基因融合突变或重排突变的胆管癌患者，使用Pemazyre病灶缩小超过30%，中位无进展生存期（mPFS）为7个月;中位总生存期为17.5个月，与二线化疗的总生存期仅6个月相比，延长近三倍；缓解率为37%（二线化疗的缓解率不足10%）^[3]。

2020年4月，Pemigatinib率先获得美国FDA批准，用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。2021年3月日本厚生劳动省（MHLW）批准Pemigatinib用于治疗胆管癌。

04

Gunagratinib

公司：中国诺诚健华公司

状态：Ⅰ/Ⅱa期临床试验

Gunagratinib（ICP-192）是诺诚健华公司研发的一种新型泛FGFR抑制剂，可通过共价结合，有效地选择性抑制FGFR活性。临床研究纳入了30例实体瘤患者接受ICP-192治疗。结果显示，12例FGF/FGFR基因突变患者中，ORR为33.3%，其中1例（8.3%）CR，3例（25%）PR，DCR为91.7%。在晚期实体瘤患者中，ICP-192安全且耐受性良好。在包括胆管癌在内的存在FGF/FGFR基因改变的多种肿瘤类型中显示出了抗肿瘤活性。随着治疗时间的延长，预期会有更好的反应^[3]。

2021年6月18日，FDA宣布授予Gunagratinib（ICP-192）孤儿药称号，认可其为一种非常有潜力的胆管癌治疗方案。

05

Entrectinib

公司：瑞士罗氏公司

状态：FDA批准，美国及日本上市

Entrectinib（Rozlytrek）是一款针对神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）等的泛靶点药物。在Entrectinib治疗实体瘤的临床试验中共纳入来自10类实体瘤的患者，其中就包括了胆管癌患者。结果显示，Entrectinib治疗这部分实体瘤患者的缓解率达到了54.5%，其中超过25%的患者实现了临床完全缓解;中位缓解持续时间（DoR）为10.4个月^[4]。

2019年6月，Entrectinib已在日本成功上市。同年8月，美国FDA批准Entrectinib上市，治疗携带NTRK基因融合的成年和青少年癌症患者（包括胆管癌患者）。

结语：

胆管癌等恶性实体瘤的靶向治疗新时代已经来临，新型靶向治疗药物和免疫治疗药物不断涌现，改善了癌症患者生存期。然而，胆管癌的患者可选择的可靠治疗方案仍极其有限。目前，多项涉及新型胆管癌靶向治疗药物的临床研究正在推进过程中。可以预见的是，这些结果的公布将会推动胆管癌治疗领域的发展，为肿瘤患者提供多样化的治疗选择。

参考文献：

[1]Ivosidenib in IDH1-mutant,chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma(ClarIDHy):a multicentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet Oncol.2020 Jun;21(6):796-807.

[2]Infigratinib(BGJ398)in previously treated patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions or rearrangements:mature results from a multicentre,open-label,single-arm,phase 2 study.Lancet Gastroenterol Hepatol.2021 Aug 3:S2468-1253(21)00196-5.

[3]2021 ASCO Annual Meeting.https://conferences.asco.org/am/program

[4]Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours:integrated analysis of three phase 1-2 trials.Lancet Oncol.2020 Feb;21(2):271-282.