胆道肿瘤没有基因突变无法靶向治疗？抗血管生成药物来助力，单用/联合均有突破

转移是肿瘤进展过程中个体死亡的主要原因。有充分的证据表明，肿瘤新生血管是实体瘤生长和转移的病理基础和必要条件。肿瘤缺血一方面影响肿瘤的营养供应，但另一方面，它还阻碍药物进入肿瘤，甚至促进更有侵略性的肿瘤细胞的选择。

实体肿瘤的生长伴随着肿瘤血管生成，抗血管生成治疗是抗肿瘤治疗的重要组成部分。然而，针对VEGF/VEGFR的治疗方案一直未能提供令人鼓舞的结果。主要原因是促进血管生成的方法有很多。依赖VEGF或不依赖VEGF的新生血管都可以为肿瘤组织提供血管。抑制一个通路会导致其他通路的代偿性激活。此外，经典的促血管生成途径，如VEGF/VEGFR途径，也在正常组织中发挥作用。这使得治疗更容易被靶向的肿瘤外毒性中断。因此，有学者认为促进肿瘤血管的正常化将是一种有效的治疗方法。

一般来说，抗血管生成治疗可通过VEGF/ VEGFR信号通路、PDGF/ PDGFR信号通路、Ang-TIE-2信号通路、bFGF/ FGFR信号通路、Apelin / APLNR信号通路以及其他因素及机制。

抗血管生成药物目前分为三类：抗VEGF单克隆抗体，如贝伐珠单抗；信号通路抑制剂，以小分子酪氨酸激酶抑制剂为代表；重组人血管内皮抑素。

为了提高疗效，一方面可以联合应用药物达到同时干扰血管生成和肿瘤增殖的作用；另一方面，新一代的抗血管生成药物应该覆盖更多的肿瘤生长靶点。目前，基于抗血管生成的治疗恶性肿瘤的药物策略包括靶向药物单药治疗、化疗与靶向药物联合、免疫治疗与靶向药物联合、靶向药物联合应用等。目前，抗血管生成疗法尚未被批准用于胆道肿瘤的临床治疗，且相关研究大多处于临床试验阶段。

单药抗血管生成治疗方案多采用信号通路抑制剂，可同时作用于多个靶点。虽然更多的靶点可以增加疗效，但相应副作用的可能性也会增加。舒尼替尼是一种靶向PDGFR、VEGFR、KIT、FLT-3和RET的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，不仅能抑制肿瘤增殖，同时还能抑制血管生成。

舒尼替尼已被证明对几种实体肿瘤的治疗有效。3例一线化疗后肿瘤进展的ICC患者，接受舒尼替尼治疗。三例患者的肿瘤大小和密度均减少;一种达到部分缓解，两种达到稳定的疾病(SD)。基于这些令人鼓舞的结果，启动了舒尼替尼二线治疗接受化疗的晚期肝内胆管癌患者的II期临床研究。本研究纳入53例患者，其中15%达到部分缓解，71%达到疾病稳定，中位PFS (mPFS)为5.2个月，中位OS (mOS)为9.6个月。因此，舒尼替尼单药治疗晚期肝内胆管癌显示出有希望的活性。

索拉非尼是一种热门的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，针对VEGFR-2/-3、PDGFR-B、B-Raf和C-Raf，在46例晚期胆管癌患者的二线治疗中获得了2%的疾病缓解率，中位PFS为2.3个月，中位OS为4.4个月。另一项使用索拉非尼作为一线治疗晚期胆道肿瘤的研究显示，中位PFS为3个月，中位OS为9个月。这两项临床试验的结果表明，索拉非尼作为单一疗法在晚期胆道肿瘤的治疗中并没有取得积极的效果，索拉非尼与其他药物联合治疗可能是一个很有前景的未来方向。

仑伐替尼是VEGFR, FGFR和PDGFR的抑制剂。作为一种单药治疗晚期胆道肿瘤，17例患者的中期评估显示DCR为82%(106)。最终分析中纳入了26例患者，结果显示中位PFS为3.19个月，中位OS为7.35个月。因此，研究人员认为，仑伐替尼对晚期胆道肿瘤有很好的治疗效果，且副作用可控。

瑞戈非尼是一种靶向VEGFR、PDGFR-β、KIT、RET和RAF-1的多靶点抑制剂。对于一线治疗失败的晚期胆道肿瘤患者，瑞戈非尼治疗的mPFS为3.9个月，mOS为8个月。瑞戈非尼在晚期胆道肿瘤中可能有很好的疗效，值得进一步研究。

一项II期研究显示，贝伐单抗联合吉西他滨/卡培他滨治疗晚期BTC的mPFS为8.1个月，mOS为10.2个月。与ABC-02试验中吉西他滨/顺铂联合的结果(PFS 8个月，OS 11.7个月)相比，不能断定贝伐珠单抗联合吉西他滨加卡培他滨(GemCap)会使患者受益。然而，前一组纳入的临床IV期患者多于后一组，且III期患者比例相对较低(6% vs. 25%)。

吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX)治疗BTC的ORR为26%-50%，中位总生存期为11~12个月。GEMOX -B(贝伐单抗加入GEMOX)在BTCS中的ORR达到40%，中位无进展生存期达到7.0个月，中位总生存期达到12.7个月。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂cediranib联合一线化疗治疗晚期胆道癌的II期临床试验。将患者随机分为两组：cediranib联合化疗组和安慰剂联合化疗组。然而，只有ORR显示有统计学意义的差异，cediranib组为44%，安慰剂组为19%。

从以上结果可以得出结论，细胞毒药物联合抗血管生成药物可能在BTC患者中获得更好的ORR，尽管mPFS和mOS没有观察到改善。

贝伐珠单抗和厄洛替尼(一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂)的II期多中心临床试验显示，12%的患者证实有部分缓解，51%达到稳定，中位TTP为4.4个月，中位总生存为9.9个月。

另一项临床试验招募了32名预先接受全身抗肿瘤治疗的患者接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗。所有患者的ORR为25%，中位OS为11.0个月，中位PFS为4.9个月。除此之外，一项使用索拉非尼和厄洛替尼治疗晚期胆管癌的II期SWOG研究显示，中位无进展生存期为2个月，中位总生存期为6个月。

多种靶向药物联合治疗晚期BTC具有临床前证据。该组合的活性已在一些临床试验中得到验证，但其对OS或PFS的改善还有待进一步的临床试验研究。综上所述，BTC作为高度异质性肿瘤，其治疗和管理需要综合评价和个体化用药，抗血管生成治疗是一种很有前途的治疗方法。

参考来源：

Recent Advances in the Mechanism Research and Clinical Treatment of Anti-Angiogenesis in Biliary Tract Cancer