重大突破！胆道肿瘤一线治疗免疫时代正式开启，相比标准方案显著延长总生存

在预先确定的中期分析中，独立数据监测委员会(Independent Data Monitoring Committee)得出结论，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗患者的OS改善，该试验达到了主要终点。联合治疗还显示了无进展生存期(PFS)和总体缓解率(关键次要终点)的改善。与单纯化疗相比，Imfinzi联合化疗耐受性良好，安全性与对照药组相似，且未增加因不良事件导致的停药率。

BTC是一组罕见的侵袭性肿瘤，多发生在胆管和胆囊。在美国、欧洲和日本，每年约有5万人以及全球约21万人被诊断出患有BTC。这些患者预后不良，大约只有5%~15%的BTC患者能存活5年。2020年12月，度伐利尤单抗在美国被授予孤儿药称号，用于治疗BTC。

晚期胆道癌患者迫切需要新的治疗方法，因为一线治疗的进展在很大程度上停滞了超过10年。晚期胆道癌目前标准的一线治疗仍是吉西他滨联合顺铂。在最新的中国临床肿瘤学会(CSCO)胆管癌指南里以及最新版的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南里吉西他滨联合顺铂仍是1类推荐。

当然这一方案并不是完美无缺，顺铂带来的肾毒性及消化道反应是这一方案的硬伤。所以,后续很多研究在不断的挑战标准治疗，试图在不同的搭配组合中找寻更加高效低毒的模式，遗憾的是一直未有突破。

TOPAZ-1是一项随机，双盲，安慰剂对照，多中心研究，度伐利尤单抗联合化疗(吉西他滨+顺铂)与安慰剂联合化疗作为不可切除的晚期或转移性BTC患者一线治疗，包括肝内和肝外胆管癌和胆囊癌(排除壶腹癌)。这项试验在包括美国、欧洲、南美和韩国、泰国、日本、台湾和中国在内的17个国家的145个中心进行。主要终点是OS，次要终点包括无进展生存率、客观缓解率和安全性。

TOPAZ-1是首个III期临床试验，此次公布的结果表明在标准化疗中加入免疫疗法可显著提高患者的总体生存期。这一研究成果是胆道肿瘤领域的重大进展，为更多患者带来了新的希望。具体研究数据将在即将举行的医学会议上公布。

其实，这并不是胆道癌领域的第一个化免联合治疗方案，在此之前，已有多款联合方案公布了数据，疗效同样优异！

1、BMJ：卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗BTCs，DCR高达89%！

英国癌症杂志发表了一篇研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)作为晚期BTC一线治疗的有效性和安全性，并探索与应答相关的潜在生物标志物。

在这项单臂、开放标签的II期研究中，我们纳入了37例IV期BTC患者。参与者接受卡瑞利珠单抗(3mg/kg) +吉西他滨(800mg/ m2)和奥沙利铂(85mg/m2)治疗。主要终点为6个月无进展生存(PFS)率和安全性。次要终点为客观缓解率(ORR)、PFS和总生存率(OS)。研究的终点包括反应与肿瘤突变负荷(TMB)、血液TMB、ctDNA动态变化和免疫微环境的关系。

平均随访时间为11.8个月。研究结果显示，所有患者6个月的PFS率为50%。中位PFS为6.1个月，其中，胆囊癌患者为6.9个月；胆管癌患者为5.4个月。中位OS为11.8个月，其中，胆囊癌的mOS为13.0个月，而胆管癌的mOS为11.2个月。

ORR为54%，所有患者均为部分反应（PR）；DCR为89%。36名可评估患者中，有30名(83%)的肿瘤大小与基线相比减小，与基线相比的中位变化为-35%。

可以看出，卡瑞利珠单抗+GEMOX在晚期BTC患者中显示了具有良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。

2、Lancet：O药联合化疗一线治疗BTC，mOS达15.4个月，DCR为97%

在日本四个癌症中心进行的多中心、开放、非随机的I期试验，共纳入60例无法切除或复发的胆道癌患者，评估了两个队列：对吉西他滨耐药或不耐受的患者行O药单药治疗（n=30）；既往未接受过化疗的不可切除或复发性胆道癌患者行O药联合吉西他滨和顺铂治疗（n=30）。研究结果发表在Lancet子刊 Lancet Gastroenterol Hepatol上。

研究结果表明，O药联合化疗一线治疗胆道癌的中位OS为15.4个月；通过独立中心评估，中位PFS为4.2个月，由研究者评估为7.9个月；通过中心评估ORR为37%，通过研究者评估ORR为40%，DCR高达97%（研究者评估）。在O药联合化疗组中，患者PD-L1＜1%的患者的中位OS（15.4m）高于PD-L1≥1%的患者（11.8m）。联合治疗3-4级治疗相关的不良事件发生率为90%。

综上所述，从多项临床试验来看，不可否认化疗联合免疫的治疗方案在胆道肿瘤领域中疗效可期。我们期待即将公布的III期TOPAZ-1研究结果，也由衷希望胆道肿瘤可以有更多的治疗方案获批，造福更多患者！

参考来源：

Imfinzi plus chemotherapy significantly improved overall survival in 1st-line advanced biliary tract cancer in TOPAZ-1 Phase III trial at interim analysis (astrazeneca.com)