NCCN指南再更新，胆管癌靶向治疗步入正轨

2021年05月29日美国食品和药物管理局FDA已加速批准Infigratinib用于已接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌CCA患者（二线治疗）。

Infigratinib的获批是基于一项单臂的Ⅱ期临床研究，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，疾病控制率DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位无进展生存期PFS为7.3个月，中位总生存期OS为12.2个月。此外，亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％。

2021年5月5日，美国FDA已授予施维雅（ServierPharmaceuticals）的IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib)优先审评资格，作为治疗携带异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的经治胆管癌患者的潜在疗法，上市在即。此次优先审批是基于国际随机III期ClarIDHy研究结果，187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = 61）治疗。

较安慰剂，Ivosidenib降低了63％的疾病进展或死亡风险。Ivosidenib和安慰剂的中位无进展生存期PFS分别为2.7个月和1.4个月（ HR，0.37；P <.0001）。Ivosidenib的6个月和12个月PFS发生率分别为32％和22％，此外，两组患者的疾病控制率DCR分别为53％和28％。使用Ivosidenib患者的中位总生存期为10.3个月，而使用安慰剂患者的中位总生存期OS为7.5个月；6个月OS率分别为69％ vs 57％；1年OS率分别为43％ vs 36％。

通过EORTC QLQ-C30问卷对与健康相关的生活质量（QoL）进行评估时，发现Ivosidenib保留了患者的基线身体机能，而安慰剂组的患者在第2周期第1天和第3周期的第1天，身体机能较基线水平有所下降（P = .002）。此外，Ivosidenib与安慰剂相比在第2周期的第1天改善了患者的疼痛。

目前Ivosidenib也已作为IDH1突变型胆管癌二线治疗的一个选择被纳入NCCN指南，而在2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会上，针对IDH1突变胆道肿瘤患者，Ivosidenib也获得了推荐（III级专家推荐，1A类证据）。我们也期待它能早日获批上市，造福更多患者。

美国癌症研究协会（AACR）在2021年会上公布了futibatinib（TAS-120）II期FOENIX-CCA2研究的疗效和安全性数据，共103例FGFR2基因重排（包括基因融合）肝内胆管癌患者接受了每天一次20mg剂量的futibatinib治疗。结果显示，该研究达到了独立中心审查评估确定的客观缓解率（ORR）＞20%的主要终点：futibatinib治疗的ORR为41.7%。次要终点方面，缓解持久，中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的缓解时间≥6个月，疾病控制率（DCR）为82.5%。中位无进展生存期（PFS）为9.0个月、中位总生存期（OS）为21.7个月，72%的患者在12个月时存活。安全性方面，常见的治疗相关不良事件（TRAE）为高磷血症、脱发和口干。最常见的3级TRAE是高磷血症，经适当的治疗后症状消失。报告了一例4级转氨酶升高，没有治疗相关死亡。

基于FOENIX-CCA2研究的数据，美国FDA已授予futibatinib突破性药物资格（BTD），用于治疗携带FGFR2基因重排（包括基因融合）、先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）患者（二线治疗）。在2018年，FDA还授予了futibatinib治疗CCA的孤儿药资格（ODD）。

II期FIDES-01研究队列1（FGFR2基因融合的肝内胆管癌）的最新分析显示客观缓解率ORR从20.4%上升到21.4%，疾病控制率DCR从72.8%上升到74.8%，中位无进展生存期PFS从6.6个月上升到7.8个月，进一步支持了该适应症中Derazantinib单药治疗的临床相关疗效。 队列2（FGFR2基因突变或扩增）中期分析结果中，疾病控制率（DCR）为79%，其中1例确诊完全缓解CR，1名患者部分缓解PR但未经确认，9名患者病情稳定SD并且获得最佳缓解BOR。在美国和欧盟，Derazantinib已被授予孤儿药资格，用于治疗iCCA。

相比其他FGFR抑制剂，针对FGFR2基因融合的胆管癌患者，Derazantinib不输Infigratinib与Futibatinib。另外，Derazantinib在FGFR2基因突变或扩增的群体中也展现出不错的疗效，期待Derazantinib未来给我们带来更多惊喜！

Gunagratinib是诺诚健华自主研发的一种新型高选择性的泛FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂，可通过共价结合不可逆地抑制FGFR活性，也可以克服第一代可逆FGFR抑制剂的获得性耐药。已于2021年6月18日被FDA授予孤儿药称号，认可其为一种非常有潜力的胆管癌治疗方案。目前，该产品正处于临床1/2期阶段，并评估了该抑制剂治疗晚期实体瘤患者的安全性和耐受性以及药代动力学/药效动力学（PK/PD）特性，并采用RECIST1.1标准评估FGF/FGFR基因突变患者中的初步疗效。此次在ASCO会议上也公布了更新数据。

ICP-CL-00301是一项首次在人体内进行的I/lla期剂量递增和剂量扩大研究，旨在评估Gunagratinib在晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。共有30例患者接受了Gunagratinib治疗。在剂量递增阶段，对于有或没有FGF/FGFR改变的晚期实体瘤患者，每天一次使用不断增加的Gunagratinib剂量(2,4,8,10,12,14,16 mg等)，21天为一个周期，直到疾病进展或不可接受的毒性；在剂量扩展阶段，患有FGFR2基因融合/易位的胆管癌患者接受了每天12 mg的Gunagratinib持续治疗。

在完成至少一次肿瘤评估的12例FGF/FGFR基因改变患者中，总缓解率(ORR)为33.3%，其中1例(8.3%)胆管癌完全缓解(CR)， 3例(25%)胆管癌部分缓解(PR)，疾病控制率(DCR)为91.7%。

未报道剂量限制毒性(DLT)，未达到最大耐受剂量(MTD)。未见中枢性浆液性视网膜病变(CSR)/视网膜色素上皮脱离(RPED)报道。最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)(> 20%)包括高磷血症、高钙血症、ALT或AST升高、腹泻和高甘油三酯血症。

在晚期实体瘤患者中，Gunagratinib安全且耐受性良好。在包括胆管癌在内的存在FGF/FGFR基因改变的多种肿瘤类型中显示了抗肿瘤活性，随着治疗时间的延长，预期会有更好的反应。

参考文献：

1.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210517/content-1221156.html

FDA Grants Breakthrough Therapy Designation for Taiho Oncology’s Futibatinib for Treatment of Advanced Cholangiocarcinoma

2.https://www.basilea.com/news#news_1293.

3.https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-priority-review-to-ivosidenib-tablets-for-idh1-mutant-cholangiocarcinoma