千呼万唤始出来：胆管癌第二款靶向药获批啦！同样针对FGFR2+患者，全线有效-咚咚肿瘤科

文章来源：国际肝胆资讯

自从首款胆管癌靶向药Pemigatinib获批后，针对FGFR和其他靶点的研究层出不穷，虽然各靶点药物都已显示出不错的疗效，但一直没有相关药物获批。5月29日，FDA批准infigratinib (Truseltiq)用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。第二款胆管癌靶向药物终获批，这无疑给胆管癌的精准治疗研究注入了一剂强心剂。

Infigratinib大起底

Infigratinib，这是一种创新型、口服、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-3选择性强效抑制剂，具有明确的新型化学结构及药理作用。FGFR通路异常可以表现在各个实体瘤中，总体发生率为7%，常见的FGFR通路异常包括扩增、突变和重排。此外，肝内胆管癌中具有较高比例FGFR2融合，突变频率11%左右，而肝外胆管癌则较少见。临床研究显示，infigratinib在治疗伴FGFR2基因融合的化疗难治型胆管癌患者和伴FGFR3基因组变异的晚期尿路上皮癌患者中疗效显著。2018年ESMO大会公布的一项II期研究结果显示，既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。

2021 ASCO GI：

二线治疗FGFR2融合/重排的患者，DCR为84.3%！

此次Infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果。(NCT02150967）。截至2020年3月31日，共入组108例患者，在这些患者中，有107名先前接受过吉西他滨治疗，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1，在25％（n = 27）的患者中观察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n = 4）的患者中观察到。

该试验包括3个队列：FGFR2基因融合/重排的队列(队列1；n = 120)，FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变(队列2；n = 20)，以及既往使用选择性FGFR抑制剂(infigratinib除外)治疗后出现进展的FGFR2基因融合患者(队列3；n = 20)。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。该试验的共同主要终点是ORR和DOR，而关键次要终点包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、最佳ORR、总生存期（OS）、安全性和药代动力学。

研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。

所有患者的中位PFS为7.3个月，4个月PFS率为75.2%。中位OS为12.2个月。

亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％；此外，接受过1线或以上治疗患者的DCR为88.0％，而接受2线或以上治疗患者的DCR为81.0％。但是，之前是否接受过治疗在DOR或中位PFS方面并没有显著差异。先前接受过1线或以上治疗患者的DOR为5.6个月，而接受2线或以上治疗患者为4.9个月；中位PFS分别为7.3个月 vs 7.4个月。

与Infigratinib有关的大多数毒性反应的严重程度为1级或2级；这些不良反应（AEs）可逆且易于控制。

胆管癌二线靶向药物大PK：

孰优孰劣？

在2021 ASCO会议上也将公布首个获批胆管癌的靶向药物Pemigatinib的更新数据，最新公布的摘要结果显示，研究结果显示，Pemigatinib二线治疗FGFR2融合/重排的ORR为37%，中位OS为17.5个月，有反应者 vs无反应者的mOS分别为30.1 vs 13.7个月。可以看出，与Pemigatinib相比，Infigratinib在ORR和DCR之间的结果相似，总生存方面，Pemigatinib更胜一筹。

目前infigratinib vs吉西他滨/顺铂一线治疗CCA的III期临床研究正在进行(NCT03773302)。该研究的目的是评估口服infigratinib与标准化疗(吉西他滨+顺铂)在一线治疗不可切除的局部晚期或转移性胆管癌伴FGFR2基因融合/易位患者中的疗效和安全性。受试者将按2:1随机分配接受infigratinib或吉西他滨联合顺铂治疗。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、客观反应率（ORR）等。期待能为胆管癌一线治疗带来新的治疗选择。

无独有偶，一项“评价Pemigatinib对比吉西他滨联合顺铂一线治疗携带FGFR2重排的、手术不可切除或转移性胆管癌患者疗效和安全性的随机、开放、阳性药物对照、多中心III期临床研究”已在国内开展。该研究预计在国内招募75例患者，研究目的是评价Pemigatinib对比吉西他滨＋顺铂一线治疗携带FGFR2重排的胆管癌受试者的疗效。主要终点是无进展生存期，次要终点包括客观缓存率、总生存期和缓解持续时间等。

至此，Pemigatinib一线/二线治疗胆管癌的临床研究均已开展，我司有幸对接到了这两项临床试验，有意向的患者均可点击文末“阅读原文”填写报名信息。

两款药物在针对FGFR2融合/重排的胆管癌患者中，都显示出来不错的疗效，并且两者疗效不相上下。但遗憾的是，两款药物都未涉及FGFR2突变的患者。总的来说，目前针对FGFR靶点的研究都集中在FGFR2融合的患者中，除了上述两大获批药物外，也有多款新药正在研发中。4月初，FDA授予FGFR抑制剂Futibatinib（TAS-120）突破性的治疗称号，用于治疗以前治疗过的，具有FGFR2基因重排（包括融合）的局部晚期或转移性胆管癌的患者。在美国和欧盟，泛FGFR（panFGFR）激酶抑制剂Derazantinib均被授予孤儿药资格，用于治疗iCCA。我们也期待能有更多的靶向药物在胆管癌患者中发挥作用，为更多患者带来新的治疗选择。

值得注意的是，不同于Pemigatinib只用于胆管癌二线治疗，Infigratinib除了对胆管癌二线治疗有效，既往数据显示，其在胆管癌后线治疗中的疗效同样不可小觑！

2020 ASCO：

Infigratinib三线/后线治疗

优于标准化疗方案

在2020 ASCO大会上，对infigratinib三线或后线治疗疗效给出了结果。该试验对一项单臂II期研究(NCT02150967)行了回顾性分析，旨在探讨infigratinib作为三线及后线治疗胆管癌对比二线标准化疗方案的疗效，纳入了37例(52%)FGFR2融合的胆管癌患者。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。试验的主要终点是研究者评估的ORR。

试验结果显示，两组患者(infigratinib VS化疗)的mPFS分别为6.77个月(95%置信区间3.94-7.79) vs 4.63个月(95%CI 2.69-7.16)；BOR（最佳客观反应）分别为21.6% (95%可信区间为9.8-38.2) vs 5.4% (95%CI 0.7-18.2)。