Ivosidenib上市在即！细数2021胆管癌靶向治疗新进展-咚咚肿瘤科

文章来源：国际肝胆资讯

昨日，施维雅（Servier Pharmaceuticals）宣布，美国FDA已接受该公司为Tibsovo（ivosidenib）递交的补充新药申请（sNDA），作为治疗携带异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的经治胆管癌患者的潜在疗法，FDA同时授予这一申请优先审评资格，获批在即。

在大约20％的肝内胆管癌病例中发现了IDH1突变。尽管当前针对局部疾病的治疗方法包括外科手术，放射治疗和/或其他消融治疗，但尚无FDA批准的IDH1突变疾病患者的全身治疗方法，基于吉西他滨的治疗方案通常用于新诊断或晚期疾病的患者。

Ivosidenib降低了

患者63％的疾病进展或死亡风险

Ivosidenib (AG-120) 是一种具有口服活性的异柠檬酸脱氢酶（IDH1）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。在2019年5月，FDA批准了Ivosidenib用于治疗IDH1突变的急性髓细胞性白血病（AML）的患者。此前，Ivosidenib已凭借其优异的成绩登顶柳叶刀杂志，此次优先审批是基于国际随机III期ClarIDHy研究结果。

研究将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = 61）治疗。影像学进展后，允许从安慰剂组到Ivosidenib的交叉使用。

较安慰剂，Ivosidenib降低了63％的疾病进展或死亡风险。Ivosidenib和安慰剂的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月（ HR，0.37；P <.0001）。Ivosidenib的6个月和12个月PFS发生率分别为32％和22％，此外，两组患者的疾病控制率分别为53％和28％。

使用Ivosidenib患者的中位OS为10.8个月，而使用安慰剂患者的中位OS为9.7个月（HR，0.69；P = .06）。6个月OS率分别为67％ vs 59％；1年OS率分别为48％ vs 38％。

通过EORTC QLQ-C30问卷对与健康相关的生活质量（QoL）进行评估时，发现Ivosidenib保留了患者的基线身体机能，而安慰剂组的患者在第2周期第1天和第3周期的第1天，身体机能较基线水平有所下降（P = .002）。此外，Ivosidenib与安慰剂相比在第2周期的第1天改善了患者的疼痛。

目前Ivosidenib已作为IDH1突变型胆管癌二线治疗的一个选择被纳入NCCN指南，而在刚刚结束的2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会上，在胆道肿瘤诊疗指南中，针对IDH1突变患者，也推荐Ivosidenib（III级专家推荐，1A类证据），我们也期待它能早日获批上市，造福更多患者。

胆管癌靶向治疗新进展：

FGFR靶点首屈一指

1、Futibatinib获突破性疗法认定，用于治疗胆管癌

4月初，FDA授予FGFR抑制剂Futibatinib（TAS-120）突破性的治疗称号，用于治疗以前治疗过的，具有FGFR2基因重排（包括融合）的局部晚期或转移性胆管癌的患者。该疗法认定是基于II期试验FOENIX-CCA2（NCT04093362）的结果。无论基线特征【（亚组：≥65岁，ORR：57.1％），FGFR2融合伴侣（BICC1，33.3％）或其他基因突变（TP53，16.7％）】如何，均发生客观反应。整体ORR为37.3%，在对治疗有反应的患者中，1例获得了完全缓解（1.5％），24例得到了部分缓解（35.8％）。中位DOR为8.3个月，疾病控制率为82%。在确认FGFR2变异的患者中，ORR为36.2%（21/58融合）和44.4%（4/9重排）。FGFR2-BICC1患者的ORR为33.3%。

2、Derazantinib (ARG 087)中期分析达到预期设定阈值

Derazantinib（BAL087，前称ARQ 087）是一种实验性、口服给药的FGFR激酶家族小分子抑制剂，对FGFR1、2、3具有很强的活性。因此，该药被称为泛FGFR（panFGFR）激酶抑制剂。在美国和欧盟，Derazantinib均被授予孤儿药资格，用于治疗iCCA。

IDES-01研究(NCT0323318)共有两个队列，队列1研究了FGFR2基因融合的iCCA患者，队列2研究了FGFR2基因突变或扩增的iCCA患者。所有患者接受Derazantinib 300 mg，每天一次。队列1中，21名确认部分缓解患者的客观缓解率（ORR）为20.4％，疾病控制率（DCR）为72.8％。患者的中位无进展生存期（PFS）为6.6个月。不过由于12名患者仍在治疗中，包括3名部分缓解患者，因此目前结果并不完整。

在队列2中，有14名可评估的患者接受了至少1次基线后肿瘤评估。在进行中期分析时，由于多个患者仍在接受治疗，中位PFS未达到。DCR为79%，包括1例确认CR患者、1例未确认PR患者和9例SD患者，作为中期分析时的最佳反应。由于在队列2中超过8例患者达到了主要终点，即获得至少3个月的无进展生存期(PFS)，因此达到了预先规定的标准。这项试验现在将能够招募43名患者，并进入下一阶段。

目前只有非常有限的临床证据表明其他FGFR抑制剂能够成功治疗iCCA患者，这项研究结果证实了Derazantinib作为单一疗法治疗具有多种FGFR2基因变异的iCCA患者的广阔潜力。而目前，胆管癌唯一获批靶向药物Pemigatinib只针对FGFR2融合/重排患者，这意味着，Derazantinib或优于Pemigatinib，适应症更加广泛。

3、疗效比肩Pemigatinib，Infigratinib在ASCO GI会议大放异彩

Infigratinib已获FDA孤儿药资格，现有研究数据证实了其对FGFR融合型胆管癌安全有效。在2021 ASCO GI上公布的数据显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％。所有患者的中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月。