“双艾”组合制霸肝胆领域，后线治疗胆道肿瘤OS长达13.1个月，无论PD-L1表达

文章来源：国际肝胆资讯

作为国产联合方案，由卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组成的“双艾”组合相信大家都不陌生，一线治疗晚期肝癌ORR达到34.3% ，已被纳入CSCO原发性肝癌诊疗指南。今天，我们就带大家看一项前瞻性研究，除了肝癌领域，胆道肿瘤治疗中也可占据一席之地，后线治疗总生存长达13.个月。至此，“双艾”组合在肝胆领域均有突破，未来可期！

程序性细胞死亡蛋白1或配体1 (PD-1/L1)阻断是一种相对新颖的治疗方法，已对多种肿瘤进行了研究，并发现其具有强大、持久的抗肿瘤活性。然而，PD-1/L1抑制剂单药治疗胃肠道恶性肿瘤的疗效并不理想，原因是肿瘤微环境复杂，例如大量的纤维化间质包围并浸润肿瘤结构，阻碍T细胞的抗肿瘤功能。对于胆道肿瘤（BTC），PD-1单药治疗的客观应答率(ORR)约为4%-18%，但是积累的研究结果表明，具有特异性病理和基因组特征的胆管癌患者可能受益于免疫治疗。因此，这一领域的免疫治疗研究倾向于寻找破坏基质同时促进肿瘤抗原呈现和使免疫识别的组合。

随着对BTC的发生和遗传格局研究的不断深入，多种小分子酪氨酸激酶抑制剂等靶向药物也在积极探索中。目前的证据表明，53%的肝内胆管癌存在血管内皮生长因子(VEGF)过表达，与预后较差有关。临床前模型似乎表明，针对VEGF、FEGF、EGFR和其他信号通路的药物可以转化肿瘤微环境，并重新编程免疫反应以抑制肿瘤发生。因此，针对胆道肿瘤的靶免联合治疗顺势而生。

这是一项前瞻性、单机构、开放标签、非随机单臂试验，旨在评估阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期BTC患者的有效性和安全性。研究共入组22名患者接受联合治疗，(95.2%)曾接受过至少一种全身化疗，47.6%的患者接受了两种或两种以上的抗癌治疗。在21例可评估的患者中，20例(95.2%)发生转移，12例(57.2%)根治性切除后复发。转移部位以肝内或淋巴结转移为主(80.9%)，肺转移8例(38.1%)。

研究结果显示，根据RECIST 1.1标准，未观察到CR，4例(19%)患者获得部分缓解(PR)， ORR为19%，11例患者病情稳定，DCR为71.4%。在15例肝内胆管癌患者中有3例(25%)观察到客观缓解，1例胆囊癌患者观察到PR。

中位随访时间为13.4个月(IQR 11.9- 14.8)，中位治疗时间为4.9个月(IQR 3.8-5.9)，21例患者中有4例(19%)仍在接受治疗。在整个队列中，中位OS为13.1个月(95% CI, 8.1-18.2)，中位PFS为4.4个月(95% CI, 2.4-6.3)。

安全性方面，22例患者中有14例(63.6%)发生3级或4级不良事件。最常见的3级或4级AEs为高血压(13.6%)、血胆红素升高(13.6%)和血小板计数下降(13.6%)。

1、目前，将PD1/L1抑制剂联合已成趋势，已达成普遍共识。此前在一项研究中，30例接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中只有1例获得客观反应，中位OS为5.2个月，中位无进展生存期(PFS)为1.4个月。然而，在联合治疗组(纳武利尤单抗+顺铂+吉西他滨)中，30例患者中有11例获得了客观反应，中位OS和无生存期分别为15.4个月和4.2个月。而在这项研究中，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在ORR、无生存期(PFS)和OS方面也显示出了强有力的疗效，毒性可控。这是该方案首次用于晚期BTC的报道，这些结果优于既往报道的单独使用阿帕替尼治疗BTC的疗效。

2、目前，多靶点TKIs联合PD-1阻断治疗BTC的试验大多处于招募阶段，鲜有研究报道详细结果。一项评价仑伐替尼+帕博利珠单抗作为非一线治疗32例晚期BTC患者的研究表明，ORR可达25%，PFS为4.9个月(95% CI: 4.7-5.2)， OS为11.0个月(95% CI: 9.6- 12.3)。在本例研究中，几乎所有的病人(95.2%)曾接受过至少一种全身化疗，47.6%的患者接受了两种或两种以上的抗癌治疗，尽管如此，本研究中19%的患者获得了部分缓解，生存期较好，并且42.8%确诊病情进展的患者继续接受其他免疫治疗或靶向药物治疗，这可能解释了这种延长的OS。

3、已有多项研究报道，PD-L1的高表达与免疫治疗的良好疗效有关。最近发表的一项接受免疫治疗的BTC患者队列研究结果显示，PD-L1表达阳性率在9%至11.6%之间。在本例研究中，有4例患者(19%)表达了PD-L1, 但PD-L1阳性和PD-L1阴性患者之间没有显著差异。当然，这可能与本例研究中多例患者接受了多线治疗有关。此外，据报道，在接受化疗的BTC患者中，预处理后CA19-9水平及治疗后CA19-9水平下降与预后相关。在本例研究中，CA19-9可能是另一个预测生物标志物，可能用于判断对当前治疗的反应。此外，虽然阿帕替尼具有多种肿瘤靶点，但其较强的抑制作用主要集中在VEGFR-2上。监测VEGFR-2的表达也将有助于预测和评价治疗疗效。

本研究是单一中心发起的临床试验，缺乏对照组。到目前为止，关于胆管癌免疫治疗的研究大多处于探索阶段，尚未发表III期临床资料。总的来说，本研究是探索阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗经治的BTC患者安全性和有效性的试探性第一步，并提供了详细的临床试验经验，可应用于后续调查。

参考资料

Wang D, Yang X, Long J,Lin J, Mao J, Xie F, Wang Y,Wang Y, Xun Z, Bai Y, Yang X,Guan M, Pan J, Seery S,Sang X and Zhao H (2021)The Efficacy and Safetyof Apatinib Plus Camrelizumabin Patients With PreviouslyTreated AdvancedBiliary Tract Cancer: A Prospective Clinical Study.Front. Oncol. 11:646979