据国家癌症中心发布的最新一期全国癌症统计数据显示，结直肠癌（colorectal cancer, CRC）已经成为位居发病率前5的恶性肿瘤，是危害国民健康的重大危险因素。
结直肠癌早期较为隐蔽，初诊时约有20%~25%患者已经为伴有转移的Ⅳ期转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC），同时，接受根治性手术的病人约有1/3最终会出现疾病转移复发。转移性结直肠癌患者转移程度和累及器官的不同，其治疗手段和预后也不尽相同，因此治疗转移性结直肠癌已经成为全球性的攻坚战役。
多项研究显示，转移性结直肠癌患者中约有8-15%的患者会出现BRAF基因突变，而其中绝大部分为V600E突变，这种类型的转移性结直肠癌在标准一线化疗失败后，从标准治疗方案中获益有限，客观缓解率（ORR）小于10％，无进展生存期（PFS）时间约为2个月，总生存期（OS）时间仅为4到6个月。而目前较火的免疫治疗方案如PD-1仅对微卫星不稳定性（MSI）高或者错配修复缺陷结直肠癌患者可能有作用，但是这部分患者不到20%。由此，BRAF V600E突变型转移性结直肠癌是结直肠癌中最难治、生存期最短的一种，BRAF V600E突变也常被认为是预后不良的标志。
但是，近期一项临床试验结果引起了医学界的关注，该研究表明BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者生存期得到明显改善，进而改写了NCCN指南，本文带您了解一下。
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令人振奋的
III期BEACON临床研究
NCCN指南推荐的原因主要基于III期BEACON研究结果，之前的II期临床研究也证实了Encorafenib联合西妥昔单抗的方案对于BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者总体反应率（ORR）为24%，无进展生存期（PFS）提升到4.2个月，总生存期（OS）提升到9.3个月。
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实验设计
BEACON研究是一项开放标签、全球、三臂的III期临床研究，旨在研究BRAF 抑制剂Encorafenib、MEK抑制剂Binimetinib联合EGFR抑制剂cetuximab（西妥昔单抗）治疗既往接受1~2种方案治疗失败的BRAFV600E突变转移性结直肠癌患者的安全性与疗效，该安全性导入研究共招募30名有BRAFV600E突变且经过1-2次治疗且发生进展的转移性结直肠癌患者。
患者接受Encorafenib（300 mg，每日一次）+Binimetinib（45 mg，每日两次）+西妥昔单抗（初始剂量400 mg/m2，维持剂量250 mg/m2，每周一次），主要终点为安全性和耐受性评估，功效终点为缓解持续时间（DOR）、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
本试验项目研究结果发布在2018年的ESMO世界消化道肿瘤大会上。
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治疗效果
在30例接受了三类靶向药物联合治疗的转移性结直肠癌患者中，有29例检测到有BRAF V600E突变，到数据截止日期，有6例患者仍在接受治疗，其他24例中止研究（21例因为病情进展，1例因不良反应停止，1例为其他原因）。
研究者在29例BRAF V600E突变患者中评估功效，客观缓解率达到48%，（14例患者患者被证实达到病情有所缓解，其中3例患者完全缓解，其余11例部分缓解），其余15例患者疾病稳定获得最佳疗效，其中9例患者病情稳定大于6个月，根据初步评估，此次研究中位PFS为8.0个月，既然接受过1种者2种方案治疗的患者PFS相似（分别为7.6个月和8.1个月）。
同时，研究者对该治疗方案不良反应进行了记录分析，3~4级不良反应多为疲乏（13%）、尿路感染（10%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（10%）、磷酸肌酸激酶升高（10%），贫血（10%），不良反应与已知的BRAF、MEK、和EGFR抑制剂的毒性一致，无明显改变。
作为转移性结直肠癌中生存期最短的分型，BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者的治疗一直时临床治疗的难点。之前的治疗策略一种是采用FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂+伊立替康）联合贝伐珠单抗的强力治疗方案，另一种是基于SWOG S1406临床研究中的BRAF抑制剂（达拉菲尼）联合EGFR抑制剂（西妥昔单抗）与伊立替康的方案。
而此次公布的BEACON CRC III期临床研究数据中，我们可以看到Encorafenib、Binimetinib、西妥昔单抗三类靶向药物联合治疗的耐受性良好，并且不良反应与已知的BRAF、MEK、和EGFR抑制剂的毒性一致，通过对比BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者历史生存数据，本项研究对生存期有着显著改善，其无进展生存期（8个月）已经高于当前标准治疗的总生存期，总生存期（OS）更是达到了15.3个月，成为历史新高。
据了解，Encorafenib、Binimetinib两款药物在国外上市不久，不太容易获得。国内患者应该如何从此研究结果中获益呢？
如果您确诊为BRAF V600E突变转移性结直肠癌，您可以听取医生的建议，在全面评估自身的情况下，针对性的选择相应的治疗药物。
我们也希望在有关部门和相关药企的共同努力下，加速审批和提高药品的可及性，让更多BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者得到切实有效的治疗。
参考文献
1. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析,中华肿瘤杂志，2019年第41卷第1期
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本文仅供医学药学专业人士阅读
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