对结肠癌中PD-1和CTLA-4免疫治疗的研究主要集中在晚期已发生转移的，或者经过了多重治疗无效的结肠癌患者中。在这些患者中，我们目前知道基因错配缺陷型(dMMR)的肿瘤对免疫单药或者联合治疗都有很高的应答率，这些治疗也获得了FDA的批准。然而在无错配缺陷(pMMR)的肿瘤中我们并没有看到对免疫治疗的应答。相比起晚期转移性结肠癌只有4%的病例为dMMR型，早期结肠癌却有着15%的dMMR的比例。然而，对于早期结肠癌患者对免疫治疗的应答如何，迄今却没有研究数据。
目前已经开展的早期黑色素瘤和早期肺癌的数据中可以看出，新辅助免疫治疗在早期疾病的应答效果要远高于晚期转移性疾病。因此荷兰肿瘤研究所的研究人员假设，免疫检查点抑制剂也可以用于早期原发性结肠癌的新辅助治疗。并且与晚期转移肿瘤相比较，在早期结肠癌中，肿瘤具有更高的T淋巴细胞浸润。这些预先存在的高比例T淋巴细胞也似乎预示着早期结肠癌的免疫治疗应答率应该更高。
这项在2018欧洲临床肿瘤协会年会中报道的研究，是第一项在早期dMMR和pMMR结肠癌中测试新辅助O药加Y药的治疗研究。19例可切除的早期结肠癌患者，在第1天使用Y药1mg/kg和O药3mg/kg，第15天使用第二次3mg/kg的O药。之后患者在用药后的6周内接受手术。对于14名可以评估的患者进行了分析评估。该研究的适应性设计将允许添加其他治疗组合，尤其对于pMMR的肿瘤。
在组织学证实的结肠癌肿瘤中有8个为pMMR，7个为dMMR(1位患者为pMMR和dMMR混合型肿瘤)，所有患者均没有远处转移，肠穿孔，或肠梗阻的迹象。正如预期的一样，dMMR型肿瘤的肿瘤突变符合TMB要远远高于pMMR型肿瘤。
术前新辅助双免疫治疗的适应性非常好，所有患者均接受了根治性切除，手术无延迟。术后3名患者发生了3级并发症，但均与免疫治疗无关。
在7个dMMR型肿瘤中，全部观察到了病理学的强效应答(即切除的肿瘤在显微镜下观察只有不到10%的肿瘤细胞残余)。在这之中，有4个达到了完全应答，即病理学检查发现100%无肿瘤细胞残余。在pMMR型肿瘤中却并没有观察到主要的病理学应答，几乎没有肿瘤消退。然而研究者却在pMMR型肿瘤中观察到了肿瘤微环境的变化。
之前假设的治疗前CD3淋巴细胞浸润在dMMR型肿瘤中应该高得多，然而实际情况并非如此。研究发现，dMMR和pMMR型肿瘤的治疗前CD3细胞浸润并没有明显差别。然而在治疗后，dMMR型的肿瘤CD3的浸润却明显增加，pMMR型肿瘤却只有少量增加。
在治疗前，dMMR型肿瘤具有更高数量的CD8淋巴细胞。术后或者说免疫治疗后，这些肿瘤的CD8细胞浸润更是增加明显，比治疗前平均增加了4.8倍。这里引起研究者注意的是，在似乎没有临床应答的pMMR型肿瘤中CD8淋巴细胞也是比免疫治疗前大幅增加，平均增加了2.4倍。
免疫基因特征是一个目前正在研究的或许可以用于预测免疫治疗效果的标志物。但是在本次研究中，免疫基因特征与治疗应答无关。然而治疗后的IFNᵧ 特征在dMMR肿瘤中显著增加，而pMMR肿瘤却没有。因此，IFNᵧ 特征似乎可以用于区分有免疫应答者和无免疫应答者。
以上试验结果将会在今后的大型临床试验中得以验证。我们同样期待长期随访数据，来看术后有免疫应答的早期结肠癌患者，新辅助免疫治疗是否会有效阻断肿瘤的复发，达到真正治愈的效果。
Chalabi M, Fanchi L, van den Berg J, et al. Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in early stage colon cancer. Presented at: 2018 ESMO; October 19-23; Munich, Germany. LBA37_PR.
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