对于基因检测我们并不陌生，这种技术往往可以为患者找到适合的药物。但是在进行基因检测时，需要使用何种类型的样本，是组织样本还是血液样本？
下面我们来看一个结直肠患者的病例，从该患者的组织样本中无法检测到微卫星不稳定性，但在血液样本中却检测到了，基于这个结果，患者进行了免疫治疗并且获益。
组织样本和血液样本
进行肿瘤基因检测，使用组织样本和血液样本会有一些区别。
目前的金标准是使用肿瘤组织样本进行检测。这是因为组织样本含有大量肿瘤细胞，能够提供比血液样本更准确的肿瘤基因突变信息，这对于肿瘤的治疗决策和个体化治疗来说非常重要。然而，与血液样本相比，组织样本会面临肿瘤异质性的问题，也就是说有的地方肿瘤细胞多，有的地方细胞少，不同地方的肿瘤细胞里的突变还可能不一样。如果取样的地方恰好没有多少肿瘤细胞，那就无法提供足够的信息。
血液样本也被用于肿瘤基因检测，因为肿瘤细胞在分裂时会释放一些DNA片段到血液中。这些片段称为循环肿瘤DNA（ctDNA），液体活检能够检测到这些片段，从而进行肿瘤诊断和监测。但是，相对于组织样本，血液样本中的ctDNA含量较低，需要使用非常灵敏的检测方法才能得到可靠的结果。
结直肠癌和微卫星高度不稳定性
结直肠癌是全球癌症死亡的主要原因之一，每天大约有400人被确诊为结直肠癌，而转移性结直肠癌的平均生存时间为两到三年。近年来，免疫治疗为肠癌患者带来了新的希望。据报道，3%到20%的肠癌患者存在微卫星高度不稳定性（MSI-H）。然而，如果患者的肿瘤是转移性的，那么出现MSI-H的概率就很低。
如果肠癌患者存在MSI-H，那么他们接受PD-1抑制剂治疗后的受益概率将大大提高。但是如何判断患者是否存在MSI-H呢？如果组织样本检测不到MSI-H，那么患者是否就不能从免疫治疗中受益呢？
没法手术的81岁肠癌患者
一名81岁的女性患者，曾经患过非霍奇金淋巴瘤，并接受过自体干细胞移植。她因腹痛和腹泻就医，影像学检查显示升结肠有软组织肿块，导致小肠和邻近的小肠系膜淋巴结部分阻塞。结肠镜检查显示有一个完全阻塞的肿块，活检样本证实为中度分化的浸润性腺癌。通过PCR技术检查肿瘤组织样本，发现是微卫星稳定型。
这位患者被转诊到外科进行手术，但医生发现患者的原发性肿瘤不可手术，并且姑息性转移性回肠造口术也不可行，因此这位病人被转诊到内科接受姑息治疗。这时候她有腹痛和肠梗阻的症状，通过放置结肠支架缓解了肠梗阻。接下来，患者同时进行了组织和血液样本的基因测序检测，以寻找可行的治疗方案。 微卫星不稳定型和稳定型病灶的空间排列
血液基因检测给患者带来希望
在等待检测结果的时候，患者开始接受化疗，但由于担心肠梗阻的问题，医生决定不使用贝伐单抗。
检测结果显示，升结肠癌组织是微卫星稳定型，肿瘤突变负荷偏低，估计患者从免疫治疗获益的可能性低。
不过，化疗后患者接受血液基因检测，结果显示存在BRAF基因V600E突变，并且存在微卫星高度不稳定（MSI-H），腹膜转移灶的免疫组化结果也证实为微卫星不稳定性，那为何之前的检测是微卫星稳定型呢？答案是患者有两个原发结直肠癌病灶，一个是微卫星稳定型，一个是微卫星不稳定型。
考虑到患者年龄较大，为了同时治疗两种病灶，医生决定在化疗中加入PD-1抑制剂纳武利尤单抗。两个月后病灶显著缩小，四个月后她接受氟尿嘧啶联合PD-1抑制剂进行维持治疗。
经过八个月的疾病控制后，她接受了升结肠和乙状结肠肿瘤手术，手术样本检测显示转移灶对治疗完全应答，也就是几乎没存活的癌细胞了。原发性升结肠和回结肠系膜也完全缓解。
手术后，她继续接受纳武利尤单抗治疗，没有继续化疗。目前，她对治疗的耐受性很好，没有出现明显的副作用。
患者的治疗图谱
讨论和启示
这是一个非常神奇的故事，因为如果只用化疗，这个81岁的老人很难争取到手术机会和实现长期生存。免疫治疗为她提供了机会。然而，如果没有发现患者病灶的微卫星高度不稳定性，这一切都不可能实现。
肿瘤的异质性
通常情况下，我们认为肿瘤组织样本基因检测是最可靠的。然而，我们的组织样本采集可能存在偏差，因为只能取得少部分肿瘤组织，得到的信息不全面。相比之下，血液基因检测可以提供来自多个肿瘤病灶的基因突变信息。当然，为了获得准确的结果，一定要选择血检灵敏度比较高的大公司进行检测。
在某些情况下，肿瘤组织基因检测的信息可能不足以进行治疗判断。这种情况我们建议可以考虑通过血液基因测序来寻找线索。
参考文献： Anivarya Kumar, et al., Circulating Tumor DNA Testing Overcomes Limitations of Comprehensive Genomic Profiling from Tumor Tissue, Case Rep Oncol 2023;16:210–217；
本文仅供医学药学专业人士阅读
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