​BMJ子刊：PPI使用超过2年，结直肠癌风险增加45%！

质子泵抑制剂（PPIs）是治疗胃酸异常分泌及相关疾病的一线治疗药物（临床常用PPIs包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑等等），并且已经成为全球最常用的处方药之一。然而，随着不断有相关研究揭露PPIs的使用可能导致的负面作用，PPIs临床长期应用的风险也越来越受到人们的关注。

其中，PPIs的使用与结直肠癌风险的相关性就一直饱受争议。

2021年，一项名为“Proton Pump Inhibitors and Risk of Colorectal Cancer”的研究发表在Gut期刊上^[1]。该研究为了明确与组胺-2受体拮抗剂（H2RAs）相比，PPIs的使用是否与结直肠癌风险增加相关。

图1：研究官网截图

研究人员利用英国临床实践研究数据链（CPRD）开展了一项队列对照研究，收集了 1990 年至 2018 年间使用 PPIs 和 H2RAs 的患者，并随访至 2019 年。Cox 比例风险模型用于估计结直肠癌的危险比（HR）和 95% CI的范围。并且使用倾向评分对标准化死亡率进行加权分析，与PPIs的累积持续时间、累积剂量和自治疗开始的时间进行关联性分析。

该队列分别纳入1293749名和292387名PPIs和H2RAs初始使用患者，中位随访时间为4.9年。研究结果发现，相比H2RAs，任何PPIs的使用与结直肠癌的总体风险增加无关（HR：1.02, 95%CI 0.92-1.14）。

但在二次分析中发现，随着累积持续使用时间、累积奥美拉唑当量和治疗开始后时间的增加，结直肠癌的风险会增加：

表1：与H2RAs比，使用PPIs与结直肠癌之间关系的风险比

此外，为了预测在更长的时间内暴露于质子泵抑制剂与结直肠癌的关系，研究人员又进一步开展了NNH（number needed to harm）分析（NNH即某种干预引起1例某种不良事件所需要的人数,表明治疗措施产生有害效应）。结果表明，与H2RAs相比，5年随访期内每5343人暴露于PPIs，就会使一个人患结直肠癌（NNH=5343）；10年随访期内每792人暴露于PPIs，就会有1个人会患结直肠癌（NNH=792）。

图2：NNH分析

国家卫生健康委办公厅印发《质子泵抑制剂临床应用指导原则》2020年版^[2]指出：

推荐起始使用质子泵抑制剂的标准剂量如下：

表2：质子泵抑制剂口服剂的标准剂量

既往研究显示，胃酸抑制剂会改变肠道微生物群的丰富度和多样性。胃酸抑制剂可能会增加结肠直肠癌的风险，是因为使用这类药物后会导致胃中形成酸性较低的环境，从而无法杀死吞咽的微生物。而细菌的过度生长可能会增加亚硝酸盐和N-亚硝基化合物的产生，在使用奥美拉唑的患者中已经证实了亚硝酸盐和N-亚硝基化合物在胃和十二指肠具有潜在的致癌性^[3-5]。

至于PPIs的使用是否确实导致N-亚硝基化合物浓度的增加，到目前为止还不清楚^[3.4]。但是，通过诱导细菌过度生长，PPIs可能会影响胆汁的组成^[6,7]。比如，厌氧菌可刺激次级胆汁酸的产生^[8]，尤其是脱氧胆酸已被证实与结直肠癌有关^[9]。

总之，Gut上发表的这项研究是迄今为止进行的规模最大、潜在随访时间最长的分析PPIs与结直肠癌风险相关性的研究。虽然质子泵抑制剂与结直肠癌的总体风险不相关，但考虑到长期使用PPIs带来的风险，该研究建议医生需要对长期使用PPIs的患者进行密切监测。

参考文献：

[1] Devin Abrahami ,et al. Proton pump inhibitors and risk of colorectal cancerGut . 2021 Jul 1;gutjnl-2021-325096.

[2] 质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020年版）.

[3] Fried M, Siegrist HH, Frei R, et al. Duodenal bacterial overgrowth during treatment in outpatients with omeprazole. Gut 1994;35:455–60.

[4] Sharma BK, Santana IA, Wood EC, et al. Intragastric bacterial activity and nitrosation before, during, and after treatment with omeprazole. BMJ 1984;289:717–9.

[5] Verdu E, Viani F, Armstrong D, et al. Effect of omeprazole on intragastric baterial counts, nitrates, nitrites, and N-nitroso compounds. Gut 1994;35:455–60.

[6] Shindo K, Machida M, Fukumura M, et al. Omeprazole induces altered bile acid metabolism. Gut 1998;42:266–71.

[7] Theissen J, Nehra D, Citron D, et al. Suppression of gastric acid secretion in patients with gastroesophageal reflux disease results in gastric bacterial overgrowth and deconjugation of bile acids. J Gastrointest Surg 2000;4:50–4.. Ridlon JM, Kang D, Hylemon PB. Bile salt transformations by human intestinal bacteria. J Lipid Res 2006;47:241–59.

[8] Ridlon JM, Kang D, Hylemon PB. Bile salt transformations by human intestinal bacteria. J Lipid Res 2006;47:241–59.

[9] Bartram HP, Scheppach W, Schmid H, et al. Proliferation of human colonic mucosa as an intermediate biomarker of carcinogenesis: Effects of butyrate, deoxycholate, calcium, ammonia and pH. Cancer Res 1993;53:3283–98.