陈功教授：KEYNOTE-177的启示——精准免疫是王道-咚咚肿瘤科

早在2015年，美国《新英格兰医学杂志》刊登了一项PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称K药）单药用于经之前标准治疗无效的转移性结直肠癌的II期临床研究，其结果显示帕博利珠单抗单药治疗错配修复缺陷（dMMR）人群的疗效显著优于错配修复功能正常（pMMR）的患者，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）未达到，而pMMR人群的中位PFS为2.2 个月（95% CI, 1.4 -2.8），中位OS 5.0 个月（95% CI, 3.0 – 未达到） ^[1]。

帕博利珠单抗治疗dMMR和pMMR结直肠癌的PFS（A）和OS（B）^[1]

2020年， III期临床研究KEYNOTE-177证实帕博利珠单抗单药一线治疗相较标准治疗方案（FOLFOX或FOLFIRI化疗±靶向贝伐珠单抗或西妥昔单抗）显著延长晚期微卫星高度不稳定（MSI-H）/dMMR 结直肠癌（CRC）患者的PFS^[2]。

2021年在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正式公布的KEYNOTE-177 OS数据分析结果显示，在36个月时，帕博利珠单抗组有61%的患者仍然存活，相比对照组提升了11%^[3]。

KEYNOTE-177 OS分析结果

KEYNOTE-177确立了帕博利珠单抗单药作为这部分CRC患者的标准治疗方案。

2021年6月，基于KEYNOTE-177研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗单药一线治疗MSI-H/dMMR的不可切除或转移性CRC。在2021版CSCO结直肠癌诊疗指南中，该方案被作为I级专家推荐，证据级别1A^[4]。

属于MSI-H/dMMR 的结直肠癌患者使用免疫治疗是幸运的，因为MSI-H/dMMR是目前最精准的免疫治疗生物标志物，也是帕博利珠单抗仅凭单药打败标准治疗的关键所在。

那么，KEYNOTE-177为精准免疫治疗带来什么启示？CRC免疫治疗是否必须继续高举“精准大旗”进军早期和局部进展期CRC？

带着这些问题，本平台记者采访了中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事，中山大学肿瘤防治中心陈功教授。陈教授团队在2020年已率先在国内开展局部进展期MSI-H/dMMR CRC的免疫新辅助治疗，初步结果显示了惊艳的病理完全缓解率（pCR），而且患者普遍没有明显的副作用。

CRC免疫治疗可以更精准

陈功教授：既往CRC主要根据分期选择治疗模式，早期患者以手术治疗为主，晚期患者以全身治疗为主。随着精准医学的发展，现在我们可以通过MSI这一特殊的分子标志物，将结直肠癌患者分为免疫治疗有效的优势人群和免疫治疗无效的劣势人群，进而选择更加个性化和精准化的治疗模式。

KEYNOTE-177研究首次在大型Ⅲ期临床研究中证实，免疫检查点抑制剂一线治疗MSI-H/dMMR转移性CRC患者的疗效和安全性明显优于既往标准治疗。尽管由于化疗组有60%的患者交叉接受免疫治疗，免疫治疗相对化疗没有达到统计学意义上的OS延长，但是免疫治疗组3年OS率仍然达到了61%，而化疗组仅为50%，可以说取得了非常大的临床获益，很快改变了临床实践，得到了国内外指南的一致推荐。

精准医疗的前提是必须找到精准靶点，而另一个重要层面则是通过分子标志物来区分人群，从而进行精准治疗。在CRC诊疗过程中，MSI/dMMR的检测结果可以非常清晰地告知医生应该选择怎样的治疗方式。也就是说，临床医生只要看到CRC患者带有MSI-H/dMMR这一“标签”，就会想到免疫治疗的可能性，这正是通过分子标志物区分人群的意义所在。

需要注意的是，MSI-H/dMMR是CRC免疫治疗筛选的第一个标志物，也是当前免疫治疗的最精准的一个标志物。但是并非所有MSI-H/dMMR人群都对免疫治疗有效。如何更精准地选择免疫治疗人群？

首先应确保MSI-H/dMMR的诊断正确；其次可以结合TMB（肿瘤突变负荷）进一步细分人群。

开展CRC新辅助治疗应先明确MSI状态

陈功教授：KEYNOTE-016研究和KEYNOTE-177研究证明免疫治疗在晚期MSI-H/dMMR CRC患者中非常有效，而免疫治疗在早期MSI-H/dMMR CRC患者中可能更加有效，原因在于早期患者的免疫状态较好，肿瘤负荷较轻。

2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的一项帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR实体瘤的Ⅱ期研究显示，接受新辅助免疫治疗的CRC患者的影像学缓解率为75%，在接受手术的患者中，有69%的患者获得病理完全缓解（pCR）。

这一研究结果与我们在临床实践中观察到的结果非常一致，2020年3月到2021年9月，我们治疗组共有43例MSI-H/dMMR结直肠癌患者接受了新辅助免疫治疗，在接受手术的24例患者中，19例达到了pCR，另外3例患者术后残留癌细胞不到1%，接近pCR。

在临床实践中，对于早期CRC患者，通常推荐术后检测MSI状态。但是对于需要进行新辅助治疗的患者，建议在治疗前明确MSI状态，以决定是否入组新辅助免疫治疗临床试验。

作为一名外科医生，我相信未来免疫治疗一定会改变早期CRC临床实践，尤其是对一些手术风险比较高，会对器官功能带来很大影响的患者，例如低位直肠癌患者。我们可以大胆预测，未来不管是早期还是晚期CRC，只要患者为MSI-H/dMMR型，主流治疗方法可能都是免疫治疗，而其他治疗方法会成为配角。

各类联合治疗能否让“冷肿瘤”成为“热肿瘤”

陈功教授：对于晚期微卫星稳定（MSS）型CRC，近年来研究者尝试使用PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成和化疗，但是并没有取得突破；对于早期MSS型CRC，是否需要探索免疫联合抗血管生成和化疗在新辅助治疗中的价值值得商榷，目前还没有看到相关研究。

目前免疫治疗主要针对淋巴细胞，在这种作用机制下，其疗效已经到达峰顶，无论联合哪种治疗方法，以及进一步筛选优势人群，都只会取得一些很小的进步，很难有质的飞跃。因此，我认为要将MSS型CRC这类“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，需要进一步开展基础的免疫治疗机制研究，寻找其他抗肿瘤作用通路。

精准免疫是王道

陈功教授：通过标志物指导的精准治疗是癌症治疗未来的方向，免疫治疗也不例外，而现在的关键问题就是能不能找到能够满足临床需求的这样的一个标志物，例如微卫星高度不稳定（MSI-H）就是一个很好的标志物。其他癌症领域比较重要的标志物包括TMB、PD-L1表达，尤其后者最为重要，以肺癌为例，虽然现在所有肺癌病人都可以使用免疫治疗，但从临床获益的角度来说，PD-L1依然是一个很重要的标志物，例如PD-L1表达大于等于50或者大于等于20的患者，他的获益就明显优于PD-L1大于等于1或者阴性的患者；胃癌/胃食管结合部癌领域也如此。因此精准免疫是王道，也必定是未来发展方向。

参考资料：

[1].Dung T. Le et al., PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 2015; 372:2509-2520, DOI: 10.1056/NEJMoa1500596

[2].Thierry André, Kai-Keen Shiu, Tae Won Kim, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer[J]. N Engl J Med. 2020 3;383(23):2207-2218

[3].Thierry Andre et al., Final overall survival for the phase III KN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC). 2021 ASCO Abstract 3500, www.asco.org

[4].中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2021

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