IV期结肠癌伴多发转移——贝伐珠单抗联合化疗带来20个月PFS-咚咚肿瘤科

该病例是IV期结肠癌、继发性肠梗阻并全身多发转移患者。其于2019年8月因肠梗阻症状入院，急诊手术切除结肠肿瘤病灶并解除梗阻后。一线给予患者贝伐珠单抗+双药化疗联合方案治疗，治疗期间患者肝脏转移病灶进行性缩小直至消失，复查腹部CT未见腹腔肿瘤转移复发征象，并长时间维持完全缓解（CR）状态直至患者自行中断治疗，无进展生存时间（PFS）长达20个月。

病例回顾

基本情况：患者67岁，因“腹痛不适3天”入院治疗。既往糖尿病病史，自服“二甲双胍缓释片”，血糖控制情况尚可。否认外伤及其他病史，无吸烟饮酒史，无家族肿瘤病史。

术前诊疗经过：

2019年8月30日，患者因“腹痛不适3天”入院。

入院行腹部CT检查提示：横结肠肠壁不规则增厚，边界不清，周围脂肪间隙模糊，可见小淋巴结影。其上肠管明显扩张，可见多发气液平面。肝内多发稍低密度影，边界不清。

结论：横结肠癌并肝内多发转移，伴继发性结肠、小肠梗阻。腹腔少量积液。

手术：

2019年8月31日，患者行“横结肠肿瘤切除术+结肠造瘘术”，术中见结肠肿物质硬，呈缩窄型，侵及胃窦，胃窦可触及1cm*2cm质硬结节，横结肠系膜根部多发肿大淋巴结，肝右叶6段可触及1cm*1cm质硬结节，小肠系膜散在质硬结节。

术后病理检查：

结肠环周型中分化腺癌，肿瘤大小约4cm*3.5cm*1cm，癌组织侵透肠壁固有肌层，可见脉管癌栓。周围淋巴结可见癌转移（8/40）。

免疫组化提示：CDX-2（+）、CK20（+）、CK7（-）、Ki-67（+，约50%）、MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、PMS2（+）。

术后诊断：

横结肠中分化腺癌并多发转移（胃窦、肝脏、腹膜、腹腔淋巴结）。肿瘤分期：pT4bN2bM1c，IVC期。

术后一线治疗：

2019年9月22日患者术后为进一步治疗再次入院。

复查腹部CT提示：结肠癌术后，吻合口上方局限性含气体。肝内多发低密度影，与2019年8月30日比较未见明显变化。

图1 2019年9月22日术后首次腹部CT结果

2019年9月22日入院后，给予患者奥沙利铂200mg ivgtt d1+卡培他滨1.5g po d1-14，q21d（CAPEOX）方案联合治疗。治疗第二周期开始联合贝伐珠单抗 350mg ivgtt q3w治疗8周期。

治疗过程中复查及疗效评估：

2019年11月3日患者完成2周期联合治疗后，复查腹部CT 提示：结肠癌术后，与（2019年9月22日）影像学比较，肝内低密度灶较前明显减少，范围缩小。疗效评估：部分缓解（PR）。

图2 2019年11月3日 2周期治疗后腹部CT复查

2019年12月15日患者完成4周期联合治疗后，复查腹部CT提示：结肠癌术后，肝内转移病灶消失、腹腔内未见明显肿瘤转移、复发征象。疗效评估：完全缓解（CR）。

图3 2019年12月15日 4周期治疗后腹部CT复查

2020年3月17日、2020年8月26日患者分别进行腹部CT复查，提示：腹腔内未见明显肿瘤转移、复发征象。肿瘤控制情况良好，疗效评估：CR。8周期联合治疗结束后，患者拒绝继续维持治疗。

2021年5月，患者复查腹部CT提示疾病进展。此时，患者一线治疗期间PFS长达20个月。

不良反应管理：患者治疗期间未见明显药物相关不良反应，患者治疗耐受性良好。

病例讨论

▌ IV期结肠癌并全身多发转移——治疗困境中寻求希望

结直肠癌（CRC）已经成为严重威胁我国居民生命健康的恶性疾病，造成了严重的社会负担。2020年我国CRC新发约55.5万例，占我国当年新发癌症人数的12.2%。死亡28.6万例，占我国当年癌症死亡人数的9.5%^[1]。且83%CRC患者在确诊时已属于中晚期，错失手术治疗的机会^[2]。

而肝脏作为结直肠癌血行转移最主要的靶器官，肝转移也是结直肠癌治疗的重点和难点之一。相关研究显示，约15%-25%的结直肠癌患者在确诊时，已经发生肝转移。而这其中，80%-90%患者的肝转移病灶无法获得根治性切除。肝转移也是结直肠癌患者的主要死亡原因^[3]。

尹海庆教授介绍道，上述团队经治的是一位老年男性患者，因“腹痛不适”等肠梗阻相关症状入院治疗。入院后首次腹部CT检查显示：考虑横结肠癌并肝内多发转移，继发性结肠、小肠梗阻，腹腔少量积液。对于存在明显肠梗阻症状，且多发肝转移判断初始不可切除的晚期结肠癌患者。根据《2019中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》^[4]推荐，急诊为患者行“横结肠肿瘤切除术+结肠造瘘术”先期解除梗阻再行全身系统治疗。

术中发现患者肿瘤转移情况不容乐观。尹海庆教授表示，患者横结肠肿瘤已侵透肠壁，进入脂肪层。胃窦部见肿瘤转移质硬病灶，横结肠系膜根部多发肿大淋巴结，考虑转移。肝右叶6段可触及质硬结节，小肠系膜散在质硬结节。术后病理检查证实，患者横结肠中分化腺癌已发生胃窦、肝脏、腹膜及腹腔淋巴结转移。肿瘤分期：pT4bN2bM1c，IVC期。

根据患者结肠癌多发转移的情况，无潜在切除可能。按照《2019 CSCO结直肠癌诊疗指南》推荐，无论RAS/BRAF突变情况，肿瘤原发于右半结肠的患者，一线治疗均首推贝伐珠单抗联合化疗方案。患者于术后3周开始行CAPEOX方案+贝伐珠单抗联合治疗。

完成治疗2周期后，复查腹部CT提示肝内低密度灶较前明显减少，范围缩小。疗效评估：PR。而后治疗过程中数次影像学检查，均未见肝脏转移病灶，疗效评估达到CR。尽管患者8周期治疗结束后，拒绝继续维持治疗至病灶进展，但患者采用CAPEOX+贝伐珠单抗姑息一线治疗PFS仍长达20个月。且治疗期间未发生药物相关严重不良反应，患者治疗耐受性良好。

▌ 贝伐珠单抗联合化疗——晚期右半结肠癌患者的“黄金搭档”

关于靶向治疗药物在结直肠癌领域的运用，尹海庆教授表示，伴随着靶向及免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域的快速发展，2004年以来结直肠癌也全面进入靶向治疗时代。双药化疗联合靶向治疗较传统化疗，明显提升了患者的生存时间。以贝伐珠单抗和西妥昔单抗为代表的靶向治疗药物也获得权威指南推荐，应用于晚期肠癌药物治疗。

最新《2021 CSCO结直肠癌诊疗指南》^[5]关于转移性结直肠癌姑息治疗的一线方案推荐：原发病灶位于右侧结肠的患者，无论RAS/BRAF突变情况，均首推贝伐珠单抗联合化疗方案。使得该方案成为原发右半结肠癌患者一线治疗的‘黄金搭档’。”

尹海庆教授表示，贝伐珠单抗能够选择性与VEGF结合阻断其生物活性，减少肿瘤血管形成，从而抑制肿瘤生长。作为一款经典的抗血管生成药物，贝伐珠单抗已经成为晚期结直肠癌治疗的重要手段。贝伐珠单抗生物类似物与原研药的药学、非临床以及临床相似性比对研究结果显示，贝伐珠单抗生物类似药与原研药的药学特性、非临床特征、人体药代动力学特征均高度相似，临床疗效等效、安全性相似、免疫原性相似，证实其有着和原研药相似的优秀表现。

在药物安全性方面，尹海庆教授强调，贝伐珠单抗国产生物类似物的安全性不论是从相关等效性研究还是临床疗效观察，均与原研贝伐珠单抗相似。只要正确评估患者用药适应证，及时正确的处理不良反应，就能够使mCRC患者最大程度上获益。贝伐珠单抗联合化疗方案在真实世界中的规范化应用，必将进一步造福更多晚期结直肠癌患者。

参考资料：

[1] IRAC 2020年全球癌症负担报告

[2] 北京爱谱癌症患者关爱基金会、北京协和医学院公共卫生学院《中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查》

[3] 中国医师协会外科医师分会、中华医学会外科分会胃肠外科学组《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南2020版》.中国临床医学 2021年2月第28卷第1期

[4] 2019版《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》

[5] 2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》

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本文仅供医学药学专业人士阅读

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