难治性肠癌有望迎来高效新方案：长征医院肿瘤科疑难肿瘤研究取得重要突破

2022年1月22日，国内学者上海长征医院肿瘤科主任臧远胜教授团队开展的IMPROVEMENT研究结果在肿瘤领域老牌高水平期刊《European Journal of Cancer（欧洲癌症杂志）》（JCR分区：Q1，中科院分区：医学1区TOP）发表，获得业界广泛关注。该研究针对难治性的BRAF V600E突变型肠癌患者，开展了由该团队原创的IMPROVEMENT治疗方案（FOLFIRI化疗联合维莫非尼与西妥昔单抗）的疗效探索，结果发现，该方案的治疗有效率达到81%，病灶的完全缓解率达到9.5%，疾病控制率达到95%，中位无进展生存期达到9.7个月，均显著高于目前指南推荐的标准方案。

BRAF V600E突变型肠癌患者占所有肠癌患者的比例约为5%-21%，总体预后不佳，晚期患者的生存时间仅1年左右，甚至更短，指南推荐方案目前以化疗联合抗血管生成靶向治疗为主，但疗效差强人意，有效率在40%左右。而目前研究方向中一种是主要侧重于加强化疗方案，例如以三药方案FOLFOXIRI联合靶向治疗，有效率也仅为50%-60%，且副作用较大；另一种是主要侧重于靶向药物治疗为主，例如ANCHOR研究，有效率也不足50%。无论是强化化疗还是靶向联合的方案，中位PFS时间仅有半年，中位OS时间最长仅17个月左右。因此需要开展新治疗方案的探索。

基于该类型肠癌的最新发病机理研究进展，臧远胜教授团队长期聚焦于“篮子理论“指导的疑难肿瘤创新治疗研究，针对BRAF靶点，结合肠癌的肿瘤微环境特点，于2017年设计了FOLFIRI化疗联合维莫非尼与西妥昔单抗这一新的治疗方案，充分考虑了化疗与靶向治疗的均衡性，创新性地将两种化疗药物与两种靶向药物联合，结果在初期的研究探索中成功使得一名患者的取得了病情完全缓解的疗效，而在当时，既往的治疗方案尚无取得病情完全缓解的先例。基于上述基础，经伦理审批，于2018年启动了IMPROVEMENT研究。

方案设计：Cetuximab and vemurafenib plus FOLFIRI for BRAF V600E mutated advanced colorectal cancer (IMPROVEMENT)，IMPROVEMENT研究为前瞻性单臂、单中心、II期临床研究， IMPROVEMENT研究的命名寓意着该研究使用的治疗方案能够显著改善（IMPROVE）BRAF V600E突变肠癌的治疗疗效。

结果数据：自2018年1月至2021年6月，研究共入组21例患者，其中12例为一线治疗，9例为二线及后线治疗，在ITT人群分析中，2例达到完全缓解、15例部分缓解、3例疾病稳定，总体客观缓解率（ORR）为81%，疾病控制率（DCR）为95%，方案具有较高的缩瘤效果，平均最佳退缩比例为60.7%。ITT人群中的中位PFS时间为9.7个月（95%CI 6.3-10.9），中位OS时间为15.4个月（95%CI 8.5-15.4）。3 -4度不良反应的发生率为71.4%，无致死性AE发生。

结果意义：

文章的通讯作者为上海长征医院肿瘤科主任臧远胜教授，第一作者为该研究的临床实施负责人王湛副主任医师，秦保东主治医师、叶晨阳主治医师、王妙苗主治医师为共同第一作者，所有作者均来自于上海长征医院肿瘤科。

自2015年始，上海长征医院肿瘤科主任臧远胜教授团队以“篮子理论”为突破口，长期聚焦于疑难肿瘤的创新治疗，创办了国内首个以“疑难肿瘤”为主题的肿瘤论坛（长征疑难肿瘤论坛），汇聚国内及国际专家智慧，造福疑难肿瘤患者；同时以“高效”和“低毒”为着力点，开展了涵盖肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌等常见及少见癌种的系列创新治疗研究。除已完成的IMPROVEMENT研究外，目前正开展针对耐药后肺癌等多癌种的CAR-T细胞治疗研究、针对肠癌和胃癌的一线去化疗新方案的APICAL研究、针对P53基因结构性突变泛癌种的靶向治疗研究、针对多癌种的“篮子理论”创新靶向治疗研究等，为疑难肿瘤患者提供病情缓解的新希望。