2021结直肠癌领域年度盘点：TNT治疗模式的进展与探索丨消傲江湖 第三弹

2021年12月18日，由医学界传媒携手北京大学肿瘤医院消化内科团队带来的“消傲江湖”——2021消化道肿瘤年度盘点拉开帷幕。本次会议由北京大学肿瘤医院沈琳教授担任大会主席，带领团队齐聚线上。共同回顾盘点了2021年度食管癌、胃癌、结直肠癌及新药研发领域最新进展。医学界整理本期结直肠癌诊疗年度盘点精彩内容，让我们先睹为快。

2021结直肠癌诊疗年度盘点专场，在北京大学肿瘤医院李健教授主持下进行。北京大学肿瘤医院王晰程教授首先从局部进展期结直肠癌新辅助治疗、晚期结直肠癌一线治疗及靶向和免疫治疗进展三个方面，对2021年度结直肠癌领域最新进展进行了精彩盘点。

在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授汇报了一项用以评估奥沙利铂+卡培他滨（nCT组）新辅助化疗对比卡培他滨放化疗（nCRT组），治疗未累及直肠系膜筋膜（MRF）的局部进展期直肠癌患者的多中心随机、开放标签III期临床试验（CONVERT研究^[1]）初步结果。

研究数据显示：nCT组和nCRT组患者的病理完全缓解（pCR）率分别为11.0%和13.8%。与nCRT相比，nCT显著降低了患者远处转移风险（0.7% vs 3.1%）。2例nCT组患者和5例nCRT组患者获得临床完全缓解（CR），并接受了非手术治疗。nCT组患者进行回肠造口术比例明显降低。

图1 CONVERT研究

关于晚期结直肠癌一线治疗的相关研究进展，王晰程教授盘点了三个三药联合化疗，针对不同类型结直肠癌患病人群的临床研究。

DEEPER研究^[2]：研究比较了mFOLFOXIRI方案+贝伐珠单抗与mFOLFOXIRI方案+西妥昔单抗一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）的有效性和安全性，主要终点为肿瘤退缩深度（DpR）。

图2 DEEPER研究

研究数据显示：西妥昔单抗组DpR 达到57.4%，贝伐珠单抗组DpR 为46.0%。mFOLFOXIRI+西妥昔单抗在DpR方面明显优于mFOLFOXIRI+贝伐珠单抗。在次要终点ORR方面，mFOLFOXIRI+西妥昔单抗组ORR为69.1%，mFOLFOXIRI+贝伐珠单抗组为ORR为71.7%，并无统计学差异。同时，两治疗组转化治疗成功率也无明显差异。

FIRE-4.5研究^[3]：FIRE-4.5（AIO KRK-0116）研究针对存在BRAF V600E突变、RAS野生型mCRC初治患者，研究比较了mFOLFOXIRI方案联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗的疗效。研究的主要终点为ORR，次要终点为无进展生存时间（PFS）、总生存时间（OS）及药物毒性。

图3 FIRE-4.5研究

研究数据显示：mFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的疗效与其联合西妥昔单抗两组ORR分别为60.0%和49.2%。同时，可以看到mFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组mPFS与mOS均明显优于mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗治疗组。该研究结论也与目前普遍认同的存在BRAF V600E突变的mCRC患者治疗方案一致。

AtezoTRIBE研究^[4]：该研究是一项前瞻性、开放标签、Ⅱ期比较性研究，纳入初始不可切除的mCRC患者，无论错配修复（MMR）状态如何，按1∶2随机分配，给予最多8个周期的FOLFOXIRI+贝伐珠单抗（A组）或FOLFOXIRI+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗（B组）治疗，而后给予5-FU+贝伐珠单抗或 5FU+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗维持治疗至疾病进展。

图4 AtezoTRIBE研究

研究发现，将阿替利珠单抗添加到FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案中能延长mCRC患者的PFS。亚组分析可以看出，对于微卫星高度不稳定（MSI-H）mCRC患者治疗获益更为明显，对于微卫星稳定（pMMR）患者也能看到一定疗效。期待后续研究样本量扩大后，相关研究数据对pMMR患者是否能够展现出同样的获益。

KEYNOTE-177研究^[5]：该研究是一项旨在评估帕博利珠单抗单药对比标准治疗（FOLFOX或FOLFIRI化疗±靶向贝伐珠单抗或西妥昔单抗）一线治疗MSI-H mCRC的III期临床研究。在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，KEYNOTE-177研究的OS数据公布。

图5 KEYNOTE-177研究

此次公布的KEYNOTE-177研究OS数据显示，与对照组未见统计学差异。究其原因，研究者认为在中位随访逾44个月中有60%的对照组患者在出现疾病进展后接受了PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗，二线免疫治疗为对照组患者带来的OS获益很大程度上“掩盖”了帕博利珠单抗一线治疗带来的OS优势。因此，研究者仍建议，对于MSI-H mCRC患者，一线应当给予PD-1单抗治疗。

恩沃利单抗泛瘤种研究：今年，国内研究者还公布了恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤有效性、安全性的单臂、多中心II期研究数据^[6]。本研究共纳入包括晚期CRC、晚期胃癌及其他晚期实体瘤在内的103例患者。

图6 恩沃利单抗泛瘤种研究

研究结果显示，所有患者ORR高达44.7%，入组患者中约2/3为结直肠癌，ORR达到43.1%，并且展现出良好的药物安全性。基于上述研究，恩沃利单抗获批上市，无疑给国内MSI-H结直肠癌患者带来全新的治疗选择。

KRAS G12C抑制剂研究：靶向治疗在结直肠癌领域，近年来进展相对缓慢。今年关于KRAS G12C抑制剂的相关最新研究数据得以公布。

AMG510：在2020 ASCO会议上，报告了CodeBreak 100 I期研究^[7]数据，42名KRAS G12C突变结直肠癌患者经标准治疗进展后，接受AMG510单药治疗ORR为7.1%，最新数据显示当其联合了抗EGFR抗体治疗后，ORR获得明显提高达到27%。

MRTX849：在今年ESMO年会上报告了另一个KRAS G12C抑制剂MRTX849的研究数据^[8]。KRAS G12C突变的晚期CRC患者接受MRTX849单药治疗ORR为17%，而在其联合西妥昔单抗后，ORR提升至43%。尽管上述研究数据尚不成熟，但仍期待后续研究数据的公布。

王晰程教授精彩盘点结束后，李健教授、中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授、浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授就结直肠癌治疗中，全程新辅助治疗（TNT）模式、去放疗化、去手术化等热点问题展开了热烈的讨论。李健教授表示，基于肿瘤治疗药物的快速发展，结直肠癌治疗产生了“新辅助”“去放疗化”“去手术化”等诸多热点议题。而相关治疗策略的临床应用，仍有诸多困惑值得探讨。

丁培荣教授表示，目前随着TNT治疗模式的广泛运用，局部进展期结直肠癌治疗进入了新时代。TNT治疗模式，很大程度上改变了局部进展期结直肠癌的治疗格局。根据相关研究，TNT治疗相较于传统长程治疗模式，显著提高了患者的pCR率并有效改善患者远期生存。特别对于一些存在复发高危因素或寻求肿瘤快速退缩的患者，TNT治疗模式的优势更为显著。

TNT治疗分为两种模式，一种是以化疗诱导，而后序贯放疗+化疗的“诱导TNT模式”。另一种是以放疗先行，而后巩固化疗的“巩固TNT模式”。两种模式均可提高患者pCR率，改善患者远期生存。其区别在于患者应用“巩固TNT模式”要比“诱导TNT模式”更有可能获得器官保全机会。因此，可以根据患者情况决定选择合适的治疗方案，从而在争取治疗获益的同时，最大程度减少治疗毒性。

关于结直肠癌新辅助治疗中去放疗化的问题，丁培荣教授表示：“目前看到的关于新辅助治疗去放疗化相关研究，获益人群是相对有限的，我们不能够过度解读研究数据。例如，在CONVERT研究中有少数患者仅通过单纯化疗，就能够达到CR，但也有双药联合化疗后肿瘤无法获得退缩的患者。‘’

目前，临床医生希望应用新辅助化疗选择肿瘤退缩明显的患者，从而避免放疗。但日本有关新辅助治疗去放疗化的相关小样本研究发现，结直肠癌患者在新辅助治疗后去放疗后，存在着较高的术后局部复发率。这也就意味着，只有在甄别并去除诸多高危复发因素后，实施去放疗化的新辅助治疗，患者才有可能从中获益。

“谈到MSI-H 结直肠癌患者的新辅助治疗，大家一定会谈到NICHE研究。”袁瑛教授表示，“应该说NICHE研究是免疫治疗时代，针对该类患者最早也最令人兴奋的研究。20例MSI-H的结直肠癌患者在术前短暂的应用了伊匹单抗联合纳武利尤单抗治疗后，所有患者均获缓解，其中12例患者达到临床CR。这样看来去手术化似乎在将来有望实现。”

“但问题在于我们当前对新辅助治疗后的疗效评估存在局限。”袁瑛教授讲道：“患者接受新辅助治疗后，临床时常出现影像学缓解与肿瘤病理缓解不匹配的情况。我们不依赖手术就无法判断患者是否达到了pCR。这对影像科医生提出了很高的要求，在没有拿到病理标本的情况下，准确判断患者新辅助治疗后是否达到pCR，非常困难。”

同时，对于结肠癌与直肠癌患者而言，新辅助治疗后去手术化的探索有着不同的意义。对于结肠癌患者而言，即便进行了手术切除，对患者后续生活质量影响也相对可控。而直肠癌患者的手术治疗，往往涉及器官功能保全和严重并发症的问题。对于直肠癌患者而言，去手术化的愿望更加迫切。希望随着影像及检测技术的进步，在免疫治疗时代为MSI-H 结直肠癌患者带来更多的治疗选择。

丁培荣教授表示，新辅助治疗后患者去手术化的核心问题在于如何进行疗效评价，不论是NICHE研究还是临床实践都可以看到，新辅助治疗后肿瘤影像学退缩和病理缓解不匹配的情况。幸运的是，因为直肠癌患者容易产生症状而较早就诊，肿瘤负荷往往较结肠癌患者小，其影像学退缩与病理缓解匹配度较结肠癌患者也更高。期待将来依托影像学、内镜及检验技术进展实现准确疗效评估，为MSI-H直肠癌患者去的手术化带来了希望。

目前，利用一些新型疗效评价手段，例如在PET-CT中使用FAPI新型核素，有助于免疫治疗后的肿瘤患者评价肿瘤缓解情况。虽然目前相关研究尚未积累大量数据，但相关技术的发展值得期待。丁培荣教授表示，对于MSI-H的结直肠癌患者，新辅助免疫治疗需要在患者治疗获益与免疫治疗毒性方面做好平衡。

对于一些肿瘤分期相对较早，容易达到R0切除的患者，我们是否有必要使患者暴露在可能导致终生毒性的治疗中，也值得思考。

关于mCRC患者药物治疗模式的相关问题，袁瑛教授表示：“目前，在晚期结直肠癌治疗中，化疗基石的地位仍然无法撼动。在一些研究中，我们仅观察到少数存在明显驱动基因的患者进行了‘去化疗’的尝试。但没有明显驱动基因表达的患者，仍需要以化疗、抗血管生成药物或抗EGFR抗体治疗为主导。同时，目前的‘去化疗’模式即使对于存在明显驱动基因的患者，也仅在后线治疗中得以运用。而要在一线治疗中‘去化疗’，尚需更多相关研究数据支持。因而，对大多数mCRC患者而言，化疗仍是药物治疗的基础。”

王晰程教授也对相关问题发表了自己的看法。他表示，目前不论患者是否存在基因驱动，对于大多数MSS mCRC患者而言，化疗仍然是药物治疗的基石。究其原因，首先对于部分mCRC患者，即使存在驱动基因，在接受单药靶向治疗后，往往4个月左右就出现耐药现象。因而，无法在这些患者中真正做到‘去化疗’。另外，结直肠癌存在较高的肿瘤异质性，靶向治疗原发病灶与转移灶可能出现较大的疗效差异。因此，即便依托临床研究数据支持，靶向治疗进入晚期结直肠癌一线策略，仍会考虑与化疗联合使用。

最后，李健教授表示，2021年度结直肠癌领域的进展丰硕。正是基于临床治疗药物的不断进步，治疗策略的迭代更新，更多更好的治疗方式和治疗理念被临床研究验证并造福患者。不论是“去放疗”还是“去手术”都期待未来更多相关研究数据公布，为临床实践提供有力指导。

[2] Tsuji A, et al. The randomized phase II study of FOLFOXIRI plus cetuximab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab as the first-line treatment in metastatic colorectal cancer with RAS wild-type tumors：The DEEPER trial (JACCRO CC-13). Journal of Clinical Oncology.List of Issues.Volume 39, Issue 15_suppl  

[3] Stintzing S, Heinrich K, Tougeronet D, et al. Randomized study to investigate FOLFOXIRI plus either bevacizumab or cetuximab as first-line treatment of BRAF V600E-mutant mCRC: The phase II FIRE-4.5 study (AIO KRK-0116). 2021 ASCO, Oral abs 3502. 

[4] Cremolini C, Rossini D, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab (bev) plus atezolizumab (atezo) versus FOLFOXIRI plus bev as fifirst-line treatment of unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) patients: Results of the phase II randomized AtezoTRIBE study by GONO. 2021 ESMO, LBA20. 

[5] Andre T, Shiu K-K, Kim T W, et al. Final overall survival for the phase III KN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 3500. 

[6] Jian Li. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors. J Hematol Oncol.2021 Jun 21;14(1):95. doi: 10.1186/s13045-021-01095-1. 

[7] David S. Hong, John H. Strickler, Marwan Fakih, Trial in progress: A phase 1b study of sotorasib, a specific and irreversible KRASG12C inhibitor, as monotherapy in non-small cell lung cancer (NSCLC) with brain metastasis and in combination with other anticancer therapies in advanced solid tumors (CodeBreaK 101). 2021 ASCO Abstract TPS2669 

[8] KRYSTAL-1: Activity and Safety of Adagrasib (MRTX849) in Patients with Colorectal Cancer (CRC) and Other Solid Tumors Harboring a KRAS G12C Mutation”, by Melissa Johnson, presented in the Targeting Oncogenic RAS signalling: New Approaches To An Old Problem scientific session, Channel 2, 19.30 hrs CET on Sunday 25 October