陈功教授；张敬东教授：肠癌三线治疗空前丰富，如何做出最适选择？

▎张敬东教授：与其他瘤种相比，结直肠癌患者进入三线治疗时体力状态一般都比较好，能够承受进一步的治疗。最新的2021版《CSCO结直肠癌诊疗指南》^[1]三线治疗Ⅰ级推荐包括抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物瑞戈非尼和呋喹替尼，以及口服化疗药TAS-102，RAS/BRAF野生型肠癌既往未经西妥昔单抗治疗者西妥昔单抗±伊立替康也是Ⅰ级推荐。微卫星高度不稳定（MSI-H）、错配修复缺陷（dMMR）患者如先前未用过免疫治疗，可以选择免疫治疗；HER2阳性、BRAF突变者也有相应的靶向治疗；对于RAS和BRAF野生型，既往接受过西妥昔单抗的患者可以考虑再挑战，但这些推荐级别相对比较低一些。总体来说三线的治疗选择现在越来越丰富。

▎陈功教授：关于肠癌三线治疗的推荐，与国际上的美国国家癌症综合网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）这两大指南相比，我们国家最常用的CSCO指南多了一个呋喹替尼，因为呋喹替尼系我们国家自主研发，目前在国外尚未上市。呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102构成了中国晚期肠癌的三线标准治疗。瑞戈非尼和呋喹替尼都是小分子TKI，作用机制和毒副反应大同小异，一般这两个药不主张互换，除非是瑞戈非尼不耐受可以考虑换用呋喹替尼。TAS-102本质上是化疗药，作用机制与小分子TKI不同，因此TAS-102与小分子TKI呋喹替尼和瑞戈非尼这两大类药物可以互为三四线。2021版的《CSCO结直肠癌诊疗指南》^[1]还将TAS-102联合贝伐珠单抗写入三线推荐，因为已经有很多证据表明，TAS-102+贝伐珠单抗优于单用TAS-102。对于MSI-H/dMMR患者，如果我们前线没有使用过免疫治疗，三线一定要用PD-1单抗，但现在PD-1单抗已是MSI-H/dMMR患者的一线标准治疗，三线应用的可能性已不大。2021版的CSCO指南还有一个比较重要的更新，就是RAS/BRAF野生型患者在一线治疗中已经接受了含西妥昔单抗治疗，二线治疗进展后经过ctDNA检测确认没有RAS/BRAF突变的前提下，三线及以后可以考虑西妥昔单抗再挑战，加或不加化疗。综合来看，肠癌的三线治疗选择已经比较丰富。此外，对于肿瘤负荷比较重、但体力状况比较好的患者，还可以考虑重新挑战化疗，这是一个目前还没有写进指南的临床上非常普遍的做法，基本原则是距离上一次使用间隔时间更长的化疗药优先再引入。

▎张敬东教授：今年CSCO大会上报道了一项真实世界的研究^[2]，汇总了从2014年7月到2000年2月期间，全国6家三甲医院共156例使用了多靶点TKI三线治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者的临床数据，其中有41例使用呋喹替尼治疗，另有115例患者接受瑞戈非尼治疗。研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。结果显示瑞戈非尼组中位PFS 2.4个月，呋喹替尼组是4.0个月，呋喹替尼较瑞戈非尼显著延长PFS。亚组分析显示，既往使用过抗VEGF抗体或存在肝转移的患者，使用呋喹替尼具有更大的生存获益。

瑞戈非尼和呋喹替尼都是小分子TKI，分别于2018年2019年在中国获批上市，这两个药物上市前的注册研究都是以安慰剂作为对照，彼此之间没有头对头的对比研究，在真实世界孰优孰劣也很少有报道。从该项真实世界的研究看呋喹替尼较瑞戈非尼PFS明显延长，尤其既往应用过VEGF单克隆抗体、或有肝转移的人群获益更多。临床上，肝脏是肠癌最常见的转移部位，有大约50%以上的患者发生肝转移，且由于抗血管生成治疗理念的深入，很多患者在前线都应用过抗VEGF治疗，这项真实世界研究的结果为三线治疗药物的选择提供了一定的参考信息，即根据患者的亚临床特征进行个体化的选择。

▎陈功教授：目前所有的指南中对呋喹替尼和瑞戈非尼这两个药的推荐力度同等，都是Ⅰ级推荐，但这两个药在具有不同临床特征的患者疗效可能有所不同，比如从瑞戈非尼既往研究的亚组分析来看，其对肺转移患者更容易起效。同样，FRESCO研究的回顾性分析发现^[3]，呋喹替尼对总体人群都有获益，但在肝转移亚组获益更大一些。需要强调的是，这些都是亚组分析，很难由此得到一个比较肯定的结论。从呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102这三个药物的注册临床研究结果来看，PFS和OS结果基本一致，因此在临床选择三线用药时，值得关注的是药物的耐受性和患者的亚临床特征。比如，如果计划要给患者使用REGONIVO模式的治疗方案，可能更多会考虑瑞戈非尼，因为瑞戈非尼联合PD-1单抗的研究数据最多，而且会更加倾向于挑选那些仅有肺和/或淋巴结转移而没有肝转移的患者来尝试，因为现有的回顾性研究多表明REGONIVO模式对伴有肺转移和淋巴结转移的患者会更容易起效，而对肝转移则收效甚微。反之，根据FRESCO研究亚组分析及其他小样本研究的结果，对肝转移的患者，可以考虑优先尝试呋喹替尼。

▎陈功教授：在进行肠癌三线治疗选择时，毫无疑问第一肯定是看疗效，疗效永远是癌症治疗的王道。从疗效的角度，我认为呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102这三个首选药物是一样的。至于具体会怎么选，纵观肠癌的治疗，从一线到后线，在没有特定靶点如MSI-H或BRAF突变，也没有EGFR单抗使用价值的情况下，所有其他患者都能够从抗血管生成治疗中获益，这也是新版CSCO指南将贝伐珠单抗加入到TAS-102的原因。如果我的患者在一、二线治疗中都没有看到贝伐珠单抗带来的明显的获益，那我在三线会当机立断选择呋喹替尼或瑞戈非尼；如果患者在一、二线治疗中看到贝伐珠单抗的明显获益，我倾向于在三线治疗中优先使用TAS-102联合贝伐珠单抗，让抗血管生成效应一直持续下去。然后‘四线’治疗再使用瑞戈非尼或呋喹替尼。

第二肯定是安全性。TAS-102是化疗药，主要的毒性是骨髓毒性和消化道反应，如果患者在既往的治疗中表现出骨髓功能特别脆弱，消化道反应特别重，那就优先考虑呋喹替尼或瑞戈非尼；小分子TKI的一个突出不良事件是手足皮肤反应，如果既往的治疗中皮肤反应特别重，就不一定选择呋喹替尼或瑞戈非尼。安全性直接影响患者的生活质量，是不得不考虑的因素。

第三是经济因素，比如药物价格的高低以及是否进入医保。呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102这三个药物中，只有TAS-102目前尚未进入医保。

最后是用药的便捷性。呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102都是口服药，但如果TAS-102联合贝伐珠单抗，就增加了静脉注射的不便。

总体来说，临床上我会根据疗效、安全性、生活质量、经济和给药的方便性，来做出个性化的决策。

▎张敬东教授：由于肠癌患者大多都能进入三线治疗，因此在选择三线方案时首先考虑的还是有效性，现有的所有三线治疗都是非常有效的方案，但针对不同的亚群疗效会有所区别。在基本疗效保障的前提下还要考虑药物的安全性，不同的患者身体状况不同，不同的药物不良反应也不同，在同类的TKI中也要比较每种药物的不良反应发生在哪些靶器官，然后根据患者的个体化情况选择用药。最后还要考虑药物经济学的原因，瑞戈非尼和呋喹替尼都已进入医保，TAS-102尚未进入。总之，三线药物的选择要综合考量，既要有效还要耐受良好，经济因素也要考虑。

▎张敬东教授：呋喹替尼是晚期肠癌三线首选药物之一，其作为小分子抗血管生成多靶点TKI，也在探索与免疫联合能否实现更大的疗效突破。因为晚期肠癌中微卫星稳定（MSS）型占95%，这部分患者如能在免疫治疗方面获得突破，将会非常有意义。2021年ASCO大会上呋喹替尼联合信迪利单抗用于结直肠癌后线治疗的ⅠB期研究^[4]的初步结果显示了一定的希望，该研究中22例后线mCRC患者接受呋喹替尼5mg间断用药（用2周停1周）+信迪利单抗（200mg）的客观缓解率（ORR）达到27.3%，疾病控制率（DCR）95.5%，中位PFS 6.9个月，且安全性可管理。27.3%的ORR显然超过了单用TKI和单用免疫治疗的疗效，证明二者联合可能有协同作用。另外，呋喹替尼的安全性和耐受性非常好，与其他药物如化疗联合从三线往二线推进也值得探索。

▎陈功教授：关于呋喹替尼的未来发展，联合是一个思路，比如说联合免疫治疗，瑞戈非尼联合PD-1单抗的REGONIVO模式已经在MSS肠癌获得了很大的成功，呋喹替尼联合PD-1单抗的研究也取得了初步的成果。而且我们可以结合呋喹替尼自身的优势更好地发挥其作用，比如在REGONIVO研究^[5]中，所有治疗有效的患者都是肺转移者，无一例肝转移者有效。而FRESCO研究的亚组分析中我们看到呋喹替尼对肝转移患者有独到的优势，肝转移是mCRC中占最大比例的患者，未来，这部分患者的治疗很有可能会求助于呋喹替尼联合PD-1单抗。此外，呋喹替尼作为小分子TKI，也可以探索与口服化疗如卡培他滨联合，当然目前还没有看到与化疗联合的报道，但我认为这是一个可以考虑的思路。