MSS型晚期结直肠癌治疗困境与希望——看“冷肿瘤”如何“长生存”-咚咚肿瘤科

MSS型晚期结直肠癌（CRC）的综合治疗，一直是下消化道肿瘤诊疗领域研究的热点与难点。张苏展教授、刘云鹏教授为您解读MSS型晚期CRC治疗如何实现“长生存”。

CRC已经成为我国最常见的三大恶性肿瘤之一，2020年我国CRC新发约55.5万例，占我国当年新确诊患癌人数的12.2%。死亡28.6万例，占我国当年癌症死亡人数的9.5%^[1]。且83%CRC患者在确诊时已属于中晚期，错失手术治疗的机会^[2]。

随着医学诊疗水平的不断进步，恶性肿瘤治疗进入免疫治疗时代。免疫治疗已经成为微卫星高度不稳定/错配修复基因缺陷（MSI-H/ dMMR）型晚期CRC的一线治疗。而对于微卫星稳定（MSS）型晚期CRC患者的治疗如何破局？此次医学界特邀浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授、中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授，为您解读MSS型晚期CRC患者后线治疗将何去何从。

医学界：针对晚期CRC，我们为什么如此关注其错配修复基因（MMR）的状态？它与MSI-H有什么关系？

▎刘云鹏教授表示，对于晚期CRC患者的分子分型，我们特别关注其MMR基因的状态。我们很早就注意到，MSI-H/dMMR型的CRC患者预后要优于MSS型CRC患者。因而，通过基因检测手段，对CRC患者根据MMR基因状态进行区分，从而采用不同的治疗策略已经成为共识。

随着恶性肿瘤治疗进入靶向治疗时代，我们意识到错配修复（MMR）基因是人体正常细胞中的安全保障系统，负责对 DNA 复制过程中出现的碱基错配进行修复，MMR基因的突变或者功能缺陷，引起dMMR，从而导致很多微卫星（MS）在重复区域出现的复制错误得不到纠正，复制错误不断累积，造成微卫星不稳定（MSI），即进入到了一种所谓MSI-H的状态，并最终导致肿瘤的发生。因此，上述两个指标在检测手段及方法上虽不尽相同，但其所蕴含的内在含义是一致的。MSI-H/dMMR在CRC的免疫治疗时代，凸显出其独有的价值。

1997年，美国国家癌症研究所（NCI）正式制定了MS的分级标准，推荐检测5个微卫星位点（BAT25，BAT26，D5S346，D2S123和D17S250）。当所有5个位点均稳定时称为MSS（微卫星稳定），2个及2个以上位点不稳定为MSI-H（微卫星高度不稳定）。2015年美国霍普金斯医院，首次发现MSI-H /dMMR的转移性结直肠癌（mCRC）患者能够从免疫治疗中获益。基于此，美国FDA率先批准了基于MSI-H/dMMR状态，跨瘤种应用PD-1单抗的适应证，成为免疫治疗在恶性肿瘤治疗进程中的一座里程碑。

但对于MSS型晚期CRC患者应用免疫治疗的研究，一直没能取得令人满意的结果。基于免疫细胞对肿瘤的浸润程度，习惯上我们甚至将免疫细胞浸润较少的MSS型CRC称之为“冷肿瘤”，该类肿瘤因免疫细胞无法进入肿瘤，而对于免疫治疗反应性极差。而这一类型的CRC患者占全部CRC患者的90%以上，迫切和强烈的治疗需求与相对匮乏的治疗手段，形成了鲜明的矛盾，治疗困境亟待攻克。

医学界：目前针对MSS型晚期CRC患者，临床上有哪些治疗手段可供选择？

▎张苏展教授表示，近年来，我国CRC发病率逐步攀升，但由于CRC筛查普及情况不容乐观，在获得诊断的CRC患者中，很大一部分已经属中晚期。对于这部分患者而言，主要的治疗手段就是系统化疗，或经系统化疗转化之后获得R0手术切除机会。只有这样才可以获得比较好的治疗效果。近年来CRC的治疗也获得一些可喜的进展，例如针对MSI-H的CRC患者，经过目前的系统治疗可以获得较长的生存时间。但遗憾的是，MSI-H的患者在全部CRC患者中仅占5%左右，而剩下大部分患者都是免疫应答不敏感的MSS型患者，因而对这部分患者而言，免疫治疗或者说单纯免疫治只是一个小众的治疗方法，无法令他们获益。

目前，对于MSS型晚期CRC患者首先需要根据基因型做两个分层，即判断RAS和BRAF是野生还是突变型。在此基础上再根据肿瘤原发生长的部位，再次将患者区分为左半结直肠癌，右半结直肠癌。依此来选择不同的治疗药物组合。当一线治疗进展，进入二线治疗后，主要是以FOLFOX或FOLFIRI方案为主，双药化疗。待患者二线治疗进展，进入三线治疗，多靶点酪氨酸酶抑制剂（TKI）药物成为标准治疗，单药或联合免疫治疗应用均可能为患者带来获益。

▎刘云鹏教授表示，因为人们发现MSI-H/dMMR患者可以从免疫治疗当中获益，因而将其称之为“热肿瘤”。而对于MSS型 CRC因其免疫治疗反应率很低，我们通常称之为“冷肿瘤”。但95%左右的晚期CRC患者均属“冷肿瘤”。针对这类患者的治疗，在过去通常为患者进行双药联合化疗或双药化疗联合靶向治疗，甚至三药化疗联合靶向治疗。在临床上我们看到，经过上述规范治疗虽然患者生存得到一定改善，但与能够从免疫治疗中获益的MSI-H CRC患者相比，上述治疗方法所取得的效果仍无法令人满意。

医学界：抗血管生成联合免疫治疗相关研究的有何进展？对于MSS型晚期CRC患者而言这意味着什么？

▎刘云鹏教授表示，针对MSS型晚期CRC患者，除之前介绍的双药甚至三药联合靶向治疗外，近年来又相继诞生了以呋喹替尼为代表的抗血管生成TKI药物，使得很多晚期化疗失败的患者能够从这些药物中获益，与此同时，我们考虑能否进行抗血管生成药物与免疫治疗或与化疗联合等方面的探索。

2021年一项关于呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期CRC的Ib期研究（Abstract2514）在美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上公布。结果显示，经联合治疗所有入组的44位患者，总体客观缓解率（ORR）为22.7%，疾病控制率（DCR）为86.4%。中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）达11.8个月，同时呋喹替尼5mg间歇治疗组的ORR为27.3%，DCR为95.5%，mPFS达到6.9个月，优于3mg连续治疗组。在同年ASCO年会上公布的一项评估呋喹替尼联合杰诺单抗（GB 226）治疗mCRC的安全性和初步疗效的Ⅰb期研究（Abstract e15551）就提示，呋喹替尼联合杰诺单抗对于MSS型晚期CRC患者显示出良好的缓解效果，客观缓解率（ORR）为25%，疾病控制率（DCR）可达75%，中位无进展生存时间（mPFS）达5.45个月。同时也显示出良好的药物安全性。

基于上述研究，我们知道，免疫治疗通过调用机体免疫杀伤功能遏制肿瘤，而抗血管生成TKI的加入，对激活免疫，改善肿瘤免疫微环境等多方面产生作用，实现了1+1＞2的治疗效果。这对于长期以来治疗相对棘手，治疗手段单一的MSS型CRC患者而言，意味着全新的治疗模式可能带来“长生存”的希望。也意味着以呋喹替尼为代表的抗血管生成药物，随着研究的逐渐深入，未来更多的联合治疗组合将可能为晚期CRC患者带来更大获益。

医学界：在未来，以呋喹替尼为代表的抗血管生成药物还有哪些研究方向值得探索？可以使其更好的发挥作用。

▎刘云鹏教授表示，首先，目前在晚期CRC的三线治疗中，抗血管生成TKI药物，例如呋喹替尼已经成为了标准的治疗药物。未来我们希望可以通过临床研究，找到该类抗血管生成TKI药物筛选优效人群的具体靶点，以期使患者获得更好疗效。其次，目前的抗血管生成TKI药物，多用于晚期CRC的三线治疗。在未来，我们可以通过临床研究，更多的探索这种抗血管生成TKI药物用于晚期CRC二线，一线治疗的有效性，可行性及安全性。甚至我们希望以呋喹替尼为代表的抗血管生成TKI药物运用于新辅助治疗阶段，如果能够通过临床研究证明其有效性和安全性。那么无疑跻身CRC全程治疗的抗血管生成TKI药物会更具前景，同时也会为临床上更多CRC患者带来获益。

▎张苏展教授表示，晚期CRC治疗已经进入免疫治疗时代，我们已经看到，免疫微环境在恶性肿瘤治疗过程中发挥的重要作用。因此，我们思考能否通过联合治疗的模式增强疗效，同时又不增加过多的不良反应。例如抗血管生成药物联合免疫治疗、联合化疗以及更多的联合用药模式。免疫治疗相较于其他治疗方式影响因素更多，我们联合抗血管生成药物后，可否通过改造免疫微环境来增强免疫治疗疗效，值得在未来更多的探索。同时，基于目前研究结果，以呋喹替尼为代表的的这类抗血管生成药物，对于生存延长有着较好的效果，但作为外科医生，我们也期待接受呋喹替尼这类抗血管生成药物治疗的患者，能够获得明显的肿瘤退缩效果，使得部分患者能够重获手术治疗机会。这无疑将进一步延长患者生存时间，提高生存质量。

参考文献

[1] IRAC 2020年全球癌症负担报告

[2] 北京爱谱癌症患者关爱基金会、北京协和医学院公共卫生学院《中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查》

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