文章来源：环宇达康国际医讯
在过去的10至15年中，癌症基因组测序的发展已鉴定出许多致癌基因，比如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….这些发现使癌症学家们不断努力研发出一代又一代针对这些基因突变的靶向药物，使得癌症患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。
然而，作为人类癌症中最常出现突变的致癌基因-KRAS基因，从最初发现至今已长达30年，被认为是一种“不可摧毁的”蛋白质，这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。既往，KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差！
直到2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，成为全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！
而对于在KRAS 突变中占比高达30%~40%的结直肠癌患者，另一款KRAS抑制剂Adagrasib（MRTX849）给大家带来了曙光。
RAS基因家族（NRAS，HRAS和KRAS）突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，每年在全球造成100万人死亡。其中KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。
近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。
针对这一特定的突变类型，非小细胞肺癌已经有一款药物AMG510获批，Adagrasib（MRTX849）也在近日获得了非小细胞肺癌突破性治疗指定，另外在结直肠癌治疗领域也有重磅数据出炉！
疾病控制率94%！KRAS新药MRTX849重拳出击结直肠癌
在代号为 KRYSTAL-1 的 1/2 期试验 (NCT03785249)中， Adagrasib（MRTX849）在多种具有KRAS G12C 突变的肿瘤类型中显示出初步的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。其中包括接受过大量预处理的 CRC 患者，患者每天两次接受 600 mg adagrasib 治疗，数据非常振奋人心。
客观缓解率（ORR）：17%（3/18），其中两名仍在接受治疗。
疾病控制率（DCR）：高达94%，意味着18名患者中有17位能够临床获益，其中12名患者仍在接受治疗。18名患者中有10名已经接受了四个月以上的治疗。
对来自该早期试验的 110 名患者的安全性分析表明，Adagrasib（MRTX849）的 3 级或 4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率较低，耐受性良好。最常见的不良反应是恶心、腹泻、呕吐和疲劳。
Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。
除了上面的Adagrasib（MRTX849）单药治疗结直肠癌的临床试验，另一项国际 3 期 KRYSTAL-10 研究 (NCT04793958) ，正在将adagrasib (MRTX849) 和西妥昔单抗 (Erbitux) 联合治疗先前治疗过的晚期KRAS G12C 突变型结直肠癌 (CRC) 患者，这项研究在 2021 年欧洲肿瘤内科学会胃肠癌世界大会上公布。
使用 adagrasib 加西妥昔单抗（一种 EGFR 抑制剂）的临床前研究已经表明，可以导致小鼠肿瘤深度、持久的退化，与任何单一药物治疗相比，联合疗法的抗肿瘤活性更强，肿瘤消退的时间更持久。这种联合疗法可能会改善临床结果。我们期待这项试验也能尽快有惊艳的数据出炉。
AMG510是第一个针对KRAS基因突变而批准的靶向药，打开了历史性的缺口，给KRAS突变的患者带来救赎！
我们今天介绍的Mirati Therapeutics公司开发的adagrasib也已经进入关键性临床试验阶段。此外，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim），礼来（Lilly），诺华（Novartis）等多家公司也在开发直接靶向KRAS或者KRAS信号通路靶点的创新疗法。
此外，研究人员还正在探索采用过继细胞疗法，通过基因工程改造的T细胞受体识别分别转导入肿瘤浸润淋巴细胞和外周血淋巴细胞的G12V和G12D突变体疗法，让我们拭目以待。
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