泛癌种新兴靶点，NRG1基因融合再迎新突破-咚咚肿瘤科

近些年，随着精准治疗的盛行，越来越多的靶向药面世，造福了大量的肿瘤患者。但对于一些罕见突变靶点来说，靶向药领域仍然是一片空白。近日，FDA授予zenocutuzumab (MCLA-128)突破性疗法资格，用于治疗既往全身治疗后疾病进展或没有替代方案的晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性胰腺癌患者。该指定是基于评估zenocutuzumab的安全性和抗肿瘤活性的研究 (NCT04100694)以及1/2期energy试验(NCT02912949)的结果。

zenocutuzumab挑战万癌之王胰腺癌

energy试验先前报道的数据，zenocutuzumab在79例经治的晚期NRG1阳性癌症患者中位随访6.3个月后，经研究者评估和RECIST v1.1标准，客观缓解率(ORR)为34% (95% CI, 24%-46%)此外，中位缓解时间为1.8个月，中位缓解持续时间(DOR)为9.1个月(95% CI, 7.4-未达到)。试验的其他数据显示，zenocutuzumab使得42%的胰腺导管腺癌患者肿瘤大幅缩小，使35%的非小细胞肺癌患者肿瘤大幅缩小。在79例可评估的患者中，70%的患者在治疗后肿瘤都比入组时缩小。

在安全性方面，61%的患者出现治疗相关不良反应，5%的患者发生3级或4级不良反应，0.5%的患者发生5级不良反应。zenocutuzumab常见的不良反应为腹泻、虚弱/疲乏、输注相关反应和恶心。不到1%的患者因不良反应而停止治疗。

截至2023年6月1日，超过175例nrg1阳性癌症患者接受了zenocutuzumab单药治疗。

Zenocutuzumab 是一款新型的双特异性抗体药物，可以强力结合HER2和HER3受体，从而阻断HER3和其配体NRG1的相互作用。此前，在2020年7月，FDA授予zenocutuzumab孤儿药资格，用于胰腺癌患者；然后在2021年1月，FDA授予了nrg1阳性转移性实体瘤患者的药物快速通道地位，这些患者在标准治疗中取得了进展。

新一代广谱抗癌靶点——NRG1

NRG1基因编码神经调节蛋白 1（NeuReGulin 1，NRG1）是表皮生长因子（EGF）配体家族的一员，NRG1基因框内融合可激活并保留NRG1蛋白的表皮生长因子样结构域，是一种能够结合 HER3 和 HER4 并激活 ErbB 信号通路的神经调节生长因子。HER3可以与其它具有激酶活性的 ErbB 家族成员：ERBB2（又称EGFR），形成异二聚体，进而激活下游信号通路（MAPK和PI3K通路），导致细胞增殖或分化，并最终导致肿瘤的发生。

NRG1基因融合在所有实体瘤中的总体突变频率仅为 0.2％左右，但在某些亚组患者中，其突变频率可高达30％。美国Georgetown Lombardi综合癌症中心与美国权威基因检测机构凯瑞思合作，对多种癌症类型进行新基因融合进行了史上最大型的分析，共分析近22,000个肿瘤标本，发现41例（0.2%）存在NRG1基因融合，并确定了NRG1的多个融合伙伴。

样本分析发现，NRG1基因融合在不同类型的肿瘤中均可见，尤其在NSCLC的检出率最高，但由于样本量过大，仅占所检测的NSCLC病例的0.3%。不同癌种中NRG1融合发生率由上到下依次是：胆管癌(0.8%)、甲状腺癌(0.7%)、卵巢癌(0.5%)、胰腺癌(0.4%)、非小细胞肺癌(0.3%)、乳腺癌(0.2%)、肉瘤(0.2%)、其他(0.1%)。

除了本次获得FDA授予突破性疗法的zenocutuzumab外，在2022年5月，FDA 就授予过宁一款名为seribantumab药物快速通道指定，用于治疗具有NRG1基因融合的晚期实体肿瘤！Serbantumab是一种完全人源抗HER3 IgG2单克隆抗体，在NRG1融合驱动的临床前研究中被证实可抑制肿瘤生长。

指定是基于一项开放标签、国际、多中心的Ⅱ期 CRESTONE 试验 (NCT04383210) ，Seribantumab 目前正在对NRG1融合的晚期实体瘤患者进行研究，纳入的患者也是需满足NRG1融合阳性肿瘤患者年龄至少 18 岁，且这些患者在接受1 种或多种先前治疗后出现进展。ECOG 体能状态为 0 至 2，有至少 1 处可测量的颅外病变。预期寿命小于 3 个月、有症状或未经治疗的脑转移、在 seribantumab 开始前 28 天内接受另一种研究药物或抗癌治疗，或另一种需要全身治疗的活动性恶性肿瘤的患者被排除在外。

该试验由以下 3 个队列组成：

1、将包括至少 55 名携带NRG1基因融合的实体瘤成年患者，这些患者之前接受过除 ERBB 靶向治疗外的标准治疗。

2、将招募多达 10 名携带NRG1基因融合的实体瘤成年患者，这些患者之前接受过标准治疗，包括 ERBB 定向治疗。

3、将包括多达 10 名患有晚期实体瘤的成年患者，这些患者携带NRG1基因融合，缺乏 EGF样结构域，并且之前接受过标准治疗，其中可能包括 ERBB 定向治疗。

且患者将在每周1 小时内接受 3 g 静脉注射剂量的Seribantumab。

意向治疗人群的主要结局指标是独立中心放射学审查根据 RECIST v1.1 标准的客观缓解率（ORR)。关键的次要终点包括反应持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、临床受益率和安全性。

截至2022年1月13日，队列1中有12例患者接受了Serbantumab治疗（3g qw）。92%的患者确诊为NSCLC，经二代测序（NGS）发现包括5种不同的NRG1融合突变（ATP1B1、CD74、ITGB1、SDC4、SLC3A2）。在队列1患者中，客观缓解率（ORR）为33%，疾病控制率（DCR）为92%。在队列1 的NSCLC患者组中，ORR为36%，DCR为91%。

患者对Seribantumab治疗（3g qw）的耐受性良好，主要的不良反应为1级或2级，无需停药或减少药物剂量。