影响免疫治疗PD-1疗效差别3到6倍，这个重要因素多数人都不知道

PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂都属于免疫检查点抑制剂，虽然它们在多种肿瘤治疗中能显著提高总生存期，但只有少部分患者对治疗有应答。而对于那些没有可用靶向药物的癌症患者来说，免疫治疗就成了他们最关键的治疗机会。

为了预测和研究免疫治疗的效果，我们研究了很多生物标志物，如PD-L1蛋白表达、肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星高度不稳定性(MSI-H)等。然而，我们仍然无法准确预测免疫疗法会对哪些患者有效。今天我们要给大家介绍一篇最新发布的文献，它讨论的是染色体缺失对免疫治疗效果的影响，这个指标在常规的基因检测报告中可能不会被检测到。

我们经常听到基因这个词，但对染色体可能不太熟悉。实际上，人体的细胞中有数万个基因，它们分布在23对染色体上，每个基因都是染色体上的一段序列。如果一个基因发生突变或缺失，那只是一小段受影响，但如果发生了染色体缺失，那就失去了一大段，相当于一群基因都丢失了。

相比于我们人体正常细胞，癌细胞常常出现染色体数量的异常，可能是某个染色体多了一段或者少了一段。最近的研究表明，染色体数量的异常与免疫治疗效果不佳有关。下面这篇文章就详细阐述了当9号染色体的一段缺失时，患者使用免疫治疗的疗效会大打折扣。

这项研究是在两个学术中心进行的，研究了接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者的染色体状态和疗效的关系。通过基因检测技术分析这些患者肿瘤细胞的22条常染色体是否存在异常。如果发现一段染色体的70%区域发生了增加或删除，就认为该染色体的这一段发生了变化，量化这种变化的评分被称为FAA (chromosomal arm alterations)。

在研究中的2293名非鳞状非小细胞肺癌患者中，发现FAA的数值随着癌症分期的增加而增加。也就是说，随着肿瘤进展到晚期，癌细胞的染色体变得更加混乱。这可以理解，因为癌细胞往往通过异常突变来逃避免疫系统的攻击，以求生存和转移的机会。

另外，研究还发现，如果肿瘤细胞中PD-L1蛋白的表达量越高，FAA的数值就越低，也就是说癌细胞的染色体混乱程度降低。这意味着癌细胞通过过量表达PD-L1来抑制免疫系统，不需要进一步的异常变化来逃避免疫系统的压力。此外，研究结果显示肿瘤突变负荷（TMB）与FAA之间关系较弱。

在这些患者中，有765人接受了免疫治疗。研究发现，随着染色体异常分数FAA的降低，治疗的应答率逐渐增高。应答率从最低的15.1%增加到28.4%，增幅接近一倍。此外，中位无进展生存时间和中位总生存时间也逐渐延长。这意味着染色体异常程度越高，免疫治疗的疗效就越差。

染色体改变分数影响免疫治疗效果

当肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1指标与染色体异常分数FAA结合时，它们能很好地预测免疫治疗的效果。例如，当PD-L1表达水平较低并且伴随染色体数量异常时，治疗的应答率仅为8%，这个治疗应答率甚至低于化疗的效果。

免疫治疗预测指标和染色体异常效果叠加

经过进一步研究，发现1号染色体和9号染色体的异常与免疫治疗的疗效相关。当9号染色体发生缺失时，治疗的应答率仅为7.8%，而没有缺失的情况下，治疗的应答率为28.1%，相差超过3倍。同样，治疗的中位总生存时间也相差了1倍多，分别为18个月和9.6个月。

有时候患者肿瘤PD-L1高表达，但免疫治疗疗效仍然不佳。这是为什么呢？答案可能在9号染色体上。在肿瘤PD-L1高表达的患者中，如果存在9号染色体缺失（154名患者），治疗的应答率仅为6%，而没有9号染色体缺失的患者（452名患者）的治疗应答率为43%，相差超过6倍。中位总生存时间也相差了1倍多，分别为30.2个月和14.3个月。

9号染色体异常严重影响PD-1治疗应答率

当药物治疗的效果相差一倍以上时，这代表着一种新药的治疗差异，因此上述数据的差异必须引起我们的重视。

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参考文献：

Alessi JV, et al., Impact of aneuploidy and chromosome 9p loss on tumor immune microenvironment and immune checkpoint inhibitor efficacy in non-small cell lung cancer., Journal of Thoracic Oncology (2023),