没有驱动基因突变的患者，没有靶向治疗机会，通常只能采用免疫和化疗的组合治疗。如果患者的PD-L1高表达，那么单用免疫治疗也可能会获益。但是，免疫治疗不是对所有的患者都有效，此外还有肺炎等不良反应，导致许多患者因不良反应而停药。此外，免疫治疗还有一个麻烦的问题是超进展（Hyperprogression）。
免疫治疗的超进展是什么？
根据目前的数据统计资料显示，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗非小细胞肺癌的客观缓解率为20-30%。此外，一些患者会出现超进展。
免疫治疗的超进展是指在免疫治疗期间，肿瘤突然加速恶化的现象。换句话说，患者在接受免疫治疗后，肿瘤的增长速度变得更快，导致疾病进展的速度比之前更快，症状也更加严重，患者的生存期会缩短。超进展的发生率相对较低，但一旦发生，患者的治疗前景就变得十分严峻。目前，对于免疫治疗超进展的处理方法非常有限，因此及早发现超进展非常重要。
如果发现了超进展，则需要立即停止免疫治疗并采取一些挽救措施。超进展之后，患者面临下一步用药的问题，由于PD-1/PD-L1抑制剂不能再用，如果找不到其他药物，患者通常会在一到三个月内去世。
安罗替尼实现的神逆转，患者活下来了
下面我们要介绍的是一个使用安罗替尼的案例。这种药物是一种抗血管生成靶向药，在国内已获批用于多种类型的肿瘤。然而，由于它是通过阻断肿瘤血管生成的机制发挥作用，因此我们认为它并不能长期控制肿瘤。不过，在这次案例中，它表现出了良好的疗效。
2018年10月，一位55岁男性前来医院就诊，他有40年的吸烟史。三个月前，他被确诊为左肺低分化癌，同时伴随广泛性骨转移。患者没有肿瘤家族史，既往也没有确诊慢性阻塞性肺病或其他慢性疾病。
经过两个周期的多西紫杉醇和顺铂治疗后，他的右肾出现了转移灶，左肺也出现了进展。在进行了第二次CT引导的穿刺活检后，对肿瘤组织进行了基因检测，结果显示常见的驱动基因突变均为阴性，没法用靶向药。
治疗期间左肺病灶的变化
2019年3月，这位患者开始了二线治疗，使用了培美曲塞联合顺铂四个周期后，病情又出现了进展。再次进行活检时，仍未发现敏感基因突变，而PD-L1表达仅为5%（弱阳性）。为此，患者开始了三线治疗，使用了PD-1抑制剂信迪利单抗，每三周注射一次。
然而，在接受两个周期治疗后，患者出现了呼吸困难。2019年4月26日的影像学检查结果显示左肺进展，而5月13日的CT检查显示病灶快速进展，同时还出现了新的病灶，肿瘤标志物也上升了。
患者整体的治疗过程
在不到两个月的时间内，患者的肿瘤病灶增大了50%以上，被诊断为超进展。此时患者呼吸困难，病情急剧恶化，需要持续吸氧。
医生开始给患者口服安罗替尼，在治疗的前14天，每天口服12毫克安罗替尼，然后停药7天，这样的治疗周期为21天。
结果显示，安罗替尼的治疗效果非常理想。仅仅两周之后，肺部病灶就已经停止进展。治疗四周后的CT扫描显示肺部病灶明显减少，评估疗效为部分缓解。三周之后的复查结果表明肿瘤病灶再次缩小，肿瘤标志物也下降了（如下图所示）。患者从安罗替尼持续获益并出院。
不同治疗时期肿瘤标志物的变化
讨论和启发
不幸的是，这位患者在接受治疗七个月后因肺部感染去世。患者之前的治疗经历能给我们什么启示呢？
安罗替尼让该患者在出现超进展后长期获益。该药在免疫治疗后出现超进展时可能是一种比较合适的药物，但需要注意它是通过阻断肿瘤血管生成来抗癌，可能不会长期有效。因此，我们必须选择好后续治疗策略，包括积极寻找可能的驱动基因突变（如使用RNA测序技术去发现其他可能的基因突变），以及积极申请参加一些新药的临床试验，例如TILS超级抗原细胞治疗。
参考文献：
Lu Chen et al, Anlotinib succeeded in rescue therapy for hyperprogression induced by immune checkpoint inhibitors: a case report, Immunotherapy (2023).
本文仅供医学药学专业人士阅读
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