2021年，此时12岁的英国女孩Alyssa被诊断出患有急性T淋巴细胞性白血病，在接受了化疗和骨髓移植后不幸复发。
2022年5月，在伦敦大学学院和大奥蒙德街儿童医院（GOSH）的“bench-to-bedside”的合作中，13岁的Alyssa成为了第一位接受碱基编辑的CAR-T细胞疗法的临床试验的患者。28天后，Alyssa病情缓解并接受第二次骨髓移植以恢复她的免疫系统，如今，已经接受治疗6个月的Alyssa没有再检测到癌症，目前Alyssa继续在GOSH进行骨髓移植后的随访。
据悉，Alyssa的治疗中使用碱基编辑的CAR-T细胞由伦敦大学学院 Waseem Qasim 教授领导的团队制备，他表示，这是迄今为止最复杂的细胞工程疗法，为其他新疗法铺平了道路，也将为患病儿童创造更好的未来。
Waseem Qasim
碱基编辑技术是由刘如谦团队于2016年开发并逐步扩展、完善的一种新兴基因编辑技术，碱基编辑能够在特定点以高精度和高效率对单个碱基对进行编辑，且不依赖DNA双链断裂（DSB），因此被认为相比于CRISPR-Cas9具有更高的安全性。
碱基可以说是生命的一种语言。人类的基因都是由4种碱基组成——胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G）、腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T），如字母表中的字母能够拼出带有意义的单词一样，我们DNA中的数十亿个碱基构成了人类身体的“说明书”。
碱基编辑这种方法可以让科学家们聚焦在遗传密码非常精准的位置，然后改变一个碱基的分子结构，将其转换成另一个碱基，并改变遗传指令。
在对Alyssa的治疗中，研究者使用碱基编辑技术来设计和改造来自捐赠者的健康T细胞，使其能够追踪并杀死体内的癌变T细胞。
使用碱基编辑技术进行基因敲除的原理是，通过修改单个碱基，将基因中的特定密码子改为终止密码子，从而导致该基因终止表达，实现基因敲除的目的。
该研究选择了CD7作为治疗靶点，CD7在绝大多数T-ALL细胞（95%）中高表达，然而，健康T细胞同样也表达CD7，这就会导致CAR-T细胞在杀伤T-ALL的同时，也会自相残杀。
来自捐赠者的T细胞用于治疗时，面临着几大难题，要避免患者的排异反应，防止移植物抗宿主病（GvHD），还要防止改造后的T细胞的自相残杀。
研究团队对捐赠者的T细胞进行了4步基因改造：
1. 使用碱基编辑敲除T细胞上的T细胞受体，这样一来，这些T细胞就成为一种“通用型”细胞，可以储存起来供不同患者使用；
2. 使用碱基编辑敲除T细胞上的CD7，防止CAR-T细胞的自相残杀；
3. 使用碱基编辑敲除T细胞上的CD52，这使得治疗过程中使用的其他药物不会杀伤CAR-T细胞；
4. 向上述经过三重碱基编辑的T细胞上加CAR，即添加CD7受体，从而使得CAR-T细胞能够特异性识别患者体内的表达CD7的癌变T细胞。
经过这些基因工程改造的CD7-CAR-T细胞，能够识别患者体内的癌变T细胞（高表达CD7），并进一步清除这些癌变T细胞。
急性淋巴细胞白血病（ALL）
急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是急性白血病的一种类型，是儿童最常见的恶性肿瘤。主要起源于B系或T系淋巴祖细胞，白血病细胞在骨髓内异常增生和聚集并抑制正常造血，导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少;白血病细胞也可侵犯髓外组织，如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾，或淋巴结、骨组织等，引起相应病变。其中，急性T淋巴细胞性白血病（T-ALL）占病例的10-15%，T-ALL是由于未成熟T细胞在骨髓和（或）淋巴组织中恶性增殖而导致的一种血液系统恶性肿瘤。
急性淋巴细胞白血病（ALL）的临床表现
1. 一般情况：起病大多较急，少数缓慢。早期症状有：面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻衄或齿龈出血等；少数患儿以发热和类似风湿热的骨关节痛为首发症状，少数晚期患者可呈现恶液质状况。
2. 出血：以皮肤和黏膜出血多见，表现为紫癜、瘀斑、鼻衄、齿龈出血，消化道出血和血尿。偶有颅内出血，为引起死亡的重要原因之一。
3. 贫血：出现较早，并随病情发展而加重，表现为苍白、虚弱无力、活动后气促、嗜睡等，查体时发现面色、甲床、眼睑结膜不同程度的苍白。
4. 发热：约50～60%的患者首发症状为发热，热型不定。发热主要原因是白血病本身所致，这种发热用抗生素治疗无效，在诱导治疗72小时内缓解；其次是感染所致。
5. 感染：起病时常伴有感染，最常见的感染有呼吸道感染如扁桃体炎、气管炎和肺炎；消化道感染如胃肠炎；少数患儿发病时即有较严重的感染如脓毒血症。几乎任何病原体都可成为感染源，如真菌（念珠菌、曲霉菌、卡氏肺囊虫等）、病毒（单纯疱疹病毒、水痘病毒、巨细胞病毒等）都可导致感染。白血病患儿易于合并感染，与其免疫功能低下、白细胞数量减少及其功能异常，尤其中性粒细胞的数值减低密切相关。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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