LAG3 能否掀起免疫治疗下一波热潮？

免疫治疗单药的疗效具有一定的局限性，探索PD1/PDL1最佳治疗拍档成为临床研究的热点。

今年3月，BMS靶向淋巴细胞活化基因 3（LAG3，CD223）的单抗药物Relatlimab联合 Nivolumab （O药）获批用于治疗转移性黑色素瘤。作为首款获得 FDA 批准的 LAG3 单抗组合疗法，LAG3 或将成为继 PD-1 和 CTLA-4 之后第三个应用于临床的热门流量免疫检查点！

早在2021年9月20日，FDA就授予百时美施贵宝公司的LAG-3抗体relatlimab和抗PD-1抗体Opdivo（nivolumab，o药）构成的固定剂量组合的生物制品许可申请（BLA）优先审评资格，用于治疗患有不可切除/转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。

该项审批结果是根据一项在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的2/3期一项名为RELATIVITY-047 Ⅲ期的全球双盲随机试验，旨在评估Relatlimab联合Nivolumab作为一种新型固定剂量的联合药物，对比Nivolumab单药治疗之前未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者的疗效。

试验患者按1∶1比例随机进行分配，分别接受Relatlimab 160mg和Nivolumab 480 mg固定剂量组合或单药Nivolumab 480 mg治疗，两组患者均为每4周静脉滴注一次药物。根据LAG-3表达（≥1%或＜1%）、PD-L1表达（≥1%或＜1%）、BRAF V600突变状态和转移分期（M0或M1乳酸脱氢酶[LDH]水平正常vs. M1乳酸脱氢酶水平升高）进行分层，直到患者出现疾病进展，不可接受的不良反应，或撤回同意。

试验主要终点为盲法独立中心评价的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。

结果表明，Relatlimab联合Nivolumab的中位无进展生存期（PFS）vs而Nivolumab组PFS 10.1个月（95%CI：6.4～15.7）vs 4.6个月（95% CI：3.4～5.6，P=0.006）；不仅如此Relatlimab联合Nivolumab治疗患者12个月PFS vs 单药使用Nivolumab12个月 ：47.7%（95%CI：41.8～53.2）vs 36.0%（95%CI：30.5～41.6）。

数据结果表明，与PD-1单药治疗相比，使用LAG-3+PD-1双免联合疗法的中位PFS显著延长，这表明对于既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者，双免联合更加有效。

LAG3（lymphocyte activation gene 3）是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG3主要通过与配体MHC II分子的结合，下调T细胞的活性。同时，LAG3也可增强调节性T细胞（Treg）的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。于是，LAG-3调节剂被研发，而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白，属于LAG-3调节剂的一种。

在多种癌症类型中，如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表达LAG-3，这与癌细胞侵略性的临床特征相关联。而阻断LAG-3则可以逆转以上的抑制作用，恢复CD8+T细胞增殖和活性，并减少调节性T细胞数量；而且还提高了T细胞免疫应答的敏感度。同时再阻断PD-1，免疫反应会协同性增强，抑制肿瘤。

有研究表明，一款可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）与PD1单抗联用，在2期试验中取得积极的研究结果。可以一线治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，其ORR（客观缓解率）达到47%。二线治疗头颈鳞癌患者，ORR达到33%。且无论患者的PDL1表达如何，该方案都可见效。

近期发表在Nature上的一项研究（2期，NCT02519322）探索了LAG3+PD-1组合新辅助疗法的临床疗效。

结果显示，在可评估的30名患者，29名（97%）进行了手术。其中17名（57%）患者获得病理完全缓解（pCR），2例（7%）接近pCR（Near pCR)，2例（7%）部分病理反应（pPR），合计70%的患者有病理缓解反应。8例（27%）无病理反应（pNR）。

中位随访24.4个月（范围为7.1-34.6个月），30例接受治疗的患者1年和2年的无事件生存率分别为90%和81%。1年和2年的RFS率（接受手术患者从手术到复发的时间）分别为97%和82%。有pCR患者的1年和2年RFS率分别为100%和91%，而无pCR患者的RFS率分别为92%和69%（P=0.10）。

虽然目前获批上市的LAG3抑制剂只有一款，但全球已经有多款LAG抑制剂进入临床研究。

来源：Biomedtracker、Cortellis以及公司网站。

检查点免疫疗法彻底改变了癌症治疗，而LAG-3作为新一代发现的抑制性检查点，有望成为肿瘤治疗中极具前景的靶点。