盐酸安罗替尼 | 国内唯一获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物-咚咚肿瘤科

盐酸安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效地抑制血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维生长因子受体和干细胞生长因子受体等激酶的活性，进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。

2018年5月，国家药品监督管理局（NMPA）批准盐酸安罗替尼上市。基于盐酸安罗替尼对进展或复发SCLC患者的良好疗效和安全性，2019年8月，NMPA批准其用于进展或复发的SCLC患者的三线治疗，盐酸安罗替尼成为了国内唯一获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物。

目前，盐酸安罗替尼已获批多个适应症，如下：

1.用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者，在开始治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。

2.用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。

3.附条件批准用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌（SCLC）患者的治疗。

4. 附条件批准用于具有临床症状或明确疾病进展的、不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的治疗。

5. 用于进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。

规格：（1）12mg；（2）10mg；（3）8mg。

推荐剂量及服用方法

盐酸安罗替尼的推荐剂量为每次 12mg，每日 1 次，早餐前口服。连续服药 2 周，停药 1 周，即 3 周（21 天）为一个疗程。直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。用药期间如出现漏服，确认距下次用药时间短于 12 小时，则不再补服。

剂量调整

使用过程中应密切监测不良反应，并根据不良反应情况进行调整以使患者能够耐受治疗。

盐酸安罗替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和/或调整剂量等方式处理。根据不良反应程度，建议在医师指导下调整剂量：

1. 第一次调整剂量：10mg，每日一次，连服 2 周，停药 1 周；

2. 第二次调整剂量：8mg，每日一次，连服 2 周，停药 1 周（关于剂量调整方法请参考表 1~ 2 及【注意事项】）。如 8mg 剂量仍无法耐受，则永久停药。

发生非出血性不良反应时，首先应参照表 1 的总原则进行剂量调整。当发生出血的不良反应时则参照表 2 进行剂量调整。

要特别关注的不良反应

1. 高血压

高血压是安罗替尼最常见的不良反应，各项研究共报告发生高血压1005例（56.2%），其中3～4级245例（13.7%）。高血压多在服药后2周内出现，为持续性，且不随用药连续2周停药1周的给药周期波动。ALTER0303亚组分析结果提示，使用盐酸安罗替尼发生高血压的患者预后可能更优。

防治建议：患者宣教，监测血压。对于无应用降压药指征的1级高血压，可进行生活方式干预，包括减少钠盐摄入、控制体重、戒烟、限制饮酒、体育运动和减轻精神压力；2级及以上程度高血压建议进行医疗干预（表8）。

既往罹患高血压的患者开始盐酸安罗替尼治疗前应充分控制血压，治疗过程中应常规监测血压；用药6周内每天监测血压，后续用药期间每周监测血压2～3次，发现血压升高或出现头痛、头晕症状时，应及时就诊并接受降压药物治疗，必要时暂停盐酸安罗替尼治疗或进行剂量调整。

2. 手足皮肤反应

抗血管生成治疗导致手足皮肤反应的发病机制，可能是药物同时抑制VEGFR和PDGFR信号传导通路，破坏手足受压部位血管的修复机制。有研究显示，发生手足皮肤反应743例（41.6%），其中3～4级67例（3.8%）；

手足皮肤反应多在安罗替尼给药2周内出现，表现为手足掌底部位皮肤肿胀、剥落、水泡、皲裂、出血或红斑的复合表现，常伴有疼痛，进行对症治疗后常可减轻或缓解。ALTER0303研究亚组分析结果显示，使用盐酸安罗替尼发生手足皮肤反应的患者可能预后更优。

防治建议：在使用盐酸安罗替尼治疗期间，若出现手足皮肤反应，需根据其严重程度采用支持治疗或其他治疗措施积极对症治疗，具体防治建议见表9。

3. 出血

血管内皮生长因子（VEGF）信号传导通路通过与多条信号传导通路之间形成复杂的交互作用而调控内皮细胞多方面的功能。因此，抑制VEGF信号传导通路可能导致新生血管形成受损、血小板-内皮细胞间相互作用紊乱以及凝血系统和血小板活化系统受阻，从而降低伤口愈合能力，增加出血风险。

各项研究共报告发生咯血138例（7.7%），其中12例（1.0%）为3～4级咯血，3例（0.2%）因大咯血导致死亡。值得注意的是，虽然在ALTER0303研究和ALTER1202研究中，盐酸安罗替尼并未显著增加肺癌患者≥3级咯血的发生率，但由于咯血后果的严重性，必须高度重视，用药时应密切关注相关症状。

其他出血事件包括：鼻衄75例（4.2%），其中3～4级2例（0.1%）。齿龈出血52例（2.9%），其中3～4级1例（0.1%）。喉部出血11例（0.7%）。上消化道出血15例（0.8%），其中3～4级6例（0.3%），2例（0.1%）死亡。下消化道出血33例（1.9%），其中3～4级4例（0.2%），1例（0.1%）死亡。肺出血4例（0.2%），其中1例（0.1%）死亡。脑出血6例（0.3%），其中3～4级4例（0.2%），1例（0.1%）死亡。指（趾）甲下淤血变色30例（1.7%）。阴道出血11例（0.6%），均为1～2级。

防治建议：对于高出血风险患者，如存在出血风险、出血迹象或病史、用药前4周内出现≥3级的任何出血事件、存在未愈合创口、溃疡、骨折、6个月内发生过动（静）脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓、肺栓塞及接受抗凝治疗者，应在医师指导下慎用盐酸安罗替尼；具有出血风险、凝血功能异常患者亦应慎用盐酸安罗替尼。治疗期间应密切监测凝血酶原时间和国际标准化比率，出现1级出血事件，如鼻出血、牙龈出血等，可进行标准治疗；出现2级出血事件应暂停用药，如2周内能恢复至2级以下，则将盐酸安罗替尼下调1个剂量继续用药；如未能恢复至2级以下或调整剂量后再次出现，则应考虑永久停药。一旦出现≥3级的出血事件，则永久停药（表10）。

4. 蛋白尿

蛋白尿是抗血管生成药物治疗较为常见的不良反应，大约40%的患者会产生无症状性蛋白尿。抗VEGF治疗引起蛋白尿的机制尚不确定，推测VEGF信号传导通路受到抑制后可能破坏肾小球滤过屏障，影响肾小球滤过功能。此外，肾小球内皮细胞受损及增殖降低引起肾病综合征和血栓性肾小球微血管病变，同样会导致蛋白尿的发生。各项研究共报告发生蛋白尿624例（34.9%），其中3～4级42例（2.4%）。

防治建议：建议患者每6周检查尿常规，对连续2次尿蛋白≥++者需进行24h尿蛋白测定，根据不良反应严重程度采取包括暂停用药、剂量调整和永久停药等处理措施（表11）。肾功能不全的患者应在医师指导下慎用盐酸安罗替尼并密切监测。

5. 胃肠道反应

目前对于抗血管生成药物导致腹泻的机制尚未完全阐明，可能与药物进入胃肠道后吸收时间较长、药物在代谢过程中酸碱度随时间变化直接刺激胃肠道黏膜等相关。

各项研究共报告发生腹泻613例（34.3%），其中3～4级30例（1.7%）。腹痛482例（27.0%），其中3～4级22例（1.2%）。恶心234例（13.1%），其中3～4级2例（0.1%）。呕吐245例（13.7%），其中3～4级7例（0.4%）。腹胀107例（6.0%），其中3～4级3例（0.2%）。肠梗阻26例（1.5%），其中3～4级20例（1.1%）。

防治建议：针对不良反应的程度可选择观察或者对症进行药物处理。若在盐酸安罗替尼治疗期间发生3～4级胃肠道反应，建议暂停盐酸安罗替尼治疗，及时就诊；如恢复用药后再次出现3～4级不良反应，可下调1个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停用盐酸安罗替尼。

6. 牙龈口腔肿痛

目前，对于抗血管生成药物导致牙龈口腔肿痛的机制尚未完全阐明，可能与VEGFR通路抑制引起口腔上皮的正常修复能力减弱有关。各项硏究共报告发生口腔黏膜炎203例（11.4%），其中3～4级12例（0.7%）。牙痛216例（12.1%），其中3～4级3例（0.2%）。口腔溃疡65例（3.6%），其中3～4级2例（0.1%）。口腔疼痛32例（1.8%），均为1～2级。

防治建议：针对牙龈口腔肿痛，应保持口腔清洁、注意控制疼痛，减少多重感染，阻止口腔黏膜炎进一步加重。可推荐使用包括含利多卡因、碳酸氢钠或氯己定等含漱剂或相应的涂剂对症处理，促进愈合。注意均衡营养和水的摄取，个性化膳食，避免热、辛辣食物，禁烟酒，禁用含酒精的含漱剂。必要时可到口腔科就诊。发生牙龈口腔肿痛时，可釆取包括暂停用药、下调1个剂量直至永久停药措施。

7. 高脂血症

目前对于盐酸安罗替尼导致高脂血症的机制尚不清楚。各项研究共报告高甘油三酯血症642例（35.9%），其中3～4级73例（4.1%）。高胆固醇血症503例（28.1%），其中3～4级9例（0.5%）。低密度脂蛋白升高249例（13.9%），其中3～4级10例（0.6%）。

防治建议：服用盐酸安罗替尼期间出现高脂血症的患者建议调整为低脂饮食。2级或更高级别的高胆固醇血症（≥775mmol），或2级或更高级别的高甘油三酯血症（≥2.5×正常值上限），应在专科医师指导下使用降血脂类药物治疗。

8. 疲乏

疲乏常与肿瘤本身和抗肿瘤治疗相关，同时可受多种因素影响，例如：合并药物治疗、甲状腺功能减退、合并症、心力衰竭、疼痛、疾病进展、炎症、中枢或周围神经肌肉病变和自主神经病变等。疲乏通常并非仅由药物不良反应所致，因此应针对病因对症处理。

甲状腺功能减退是引起疲乏的重要因素之一，各项硏究共报告发生甲状腺功能减退症381例（21.3%），其中3～4级4例（0.2%）；13例（0.73%）因为甲状腺功能减退症而暂停盐酸安罗替尼治疗。甲状腺功能亢进症39例（2.2%），均为1～2级，未发生因甲状腺功能亢进症而暂停安罗替尼治疗。血TSH升高541例（30.3%），其中3～4级4例（0.2%）。

防治建议：患者应在初次用药前检查甲状腺功能，基础甲状腺功能异常的患者在接受盐酸安罗替尼治疗之前应给予相应的标准治疗。所有患者在接受盐酸安罗替尼治疗时应密切监测甲状腺功能减退的症状和体征，包含畏寒、食欲下降和水肿等；对有甲状腺功能不全症状或体征的患者，建议检查甲状腺功能；对于在盐酸安罗替尼治疗期间出现甲状腺功能减退的患者，建议内分泌专科就诊接受规范治疗。若发生3～4级甲状腺功能减退，建议暂停盐酸安罗替尼治疗；如恢复用药后再次出现，可下调1个剂量后继续用药，每3～6周进行甲状腺功能检查，如不良反应仍持续，则建议停药。

ALTER0303和ALTER1202研究结果均提示，盐酸安罗替尼可维持患者的生活质量，所致的不良反应经过恰当的支持治疗或剂量调整后，大多是可控的。患者宣教、按时随访、早期发现和积极干预是处理盐酸安罗替尼所致不良反应的关键。多学科参与的管理模式对于盐酸安罗替尼所致不良反应的管理同样非常重要，有助于提高管理水平，保证患者用药安全。

参考资料：

1. 盐酸安罗替尼治疗晚期肺癌中国专家共识（2020版）

2. 盐酸安罗替尼胶囊说明书

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