TPO-RA类药物开启“肿瘤治疗所致血小板减少”防治新格局｜2022 CSCO

肿瘤治疗所致血小板减少如何防治？大咖重磅解读

血小板减少症是一类以血小板减少为特征的疾病，发病机制复杂、临床危害大、诊疗困境多；作为肿瘤治疗的常见血液学不良反应之一，血小板减少症可增加出血风险、延长住院时间、增加医疗费用，严重时可导致死亡[1]。随着血小板减少症治疗领域的不断发展、医学各界人士对血小板减少症影响和危害认识的不断深入，血小板减少症的治疗也日益受到临床的重视。

2022中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，“医学界”特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授做客“名医功夫茶”， 就肿瘤治疗中“血小板减少症治疗现状及前景”进行交流和探讨。

血小板减少症发病机制复杂，临床症状各异

血小板减少症根据病因可分为：原发免疫性血小板减少症与继发性血小板减少症。临床上，对于血小板减少症的治疗，首先需要进行病因诊断，针对不同的病因采取不同的治疗方式。

原发免疫性血小板减少症

原发免疫性血小板减少症（ITP）是由于患者免疫因素的原因导致的外周血血小板计数降低[2]。马军教授表示：“ITP是免疫性的血小板减少，其发病年龄较广，涵盖儿童以及老年人各年龄层。发病率大约4/10万，我国每年有接近20万的ITP患者确诊。”目前针对ITP的治疗，一线首选如糖皮质激素、丙种球蛋白治疗，二线首选促血小板生成因子如重组人血小板生成素（rhTPO）、血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），其他包括利妥昔单抗等药物。

继发性血小板减少症

“继发性血小板减少症的病因繁多，常见的可引起血小板减少症的病因包括：肿瘤治疗、脾功能亢进、肝硬化、重症感染（如脓毒血症）以及出血性疾病等，”马军教授说道，“无论原发或继发性血小板减少症，治疗目的都是升高血小板，让患者安全度过低值期，实现止血功能正常。”

以肿瘤治疗引起的血小板减少症为例，被医务工作者熟知的肿瘤化疗所致的血小板减少症（CIT）主要是由于抗肿瘤化疗药物的骨髓抑制作用，导致巨核系细胞增殖、分化、成熟障碍，进而导致释放到外周血中血小板计数低于正常值，是临床常见的血液系统毒性反应[3]。

马军教授强调：“血小板减少症的病因繁多，发病机制复杂，临床医生尤其是血液科医生，要熟练掌握各类血小板减少症的致病原因、治疗原则以及鉴别诊断，只有这样，在面对原发性及继发性血小板减少症时才能达到‘有医可循、有病可治’，让患者获益。”

CTIT指南全球首发，TPO-RA为肿瘤患者带来更多获益

随着靶向药物和免疫检查点抑制剂等抗肿瘤药物进入临床实践，已有研究报道这些非化疗药物亦会引发血小板减少的血液学毒性，其导致血小板减少症的机制与CIT不同，因此需要系统全面的指南或共识对其临床管理进行指导。2022年CSCO大会发布了全球首版《肿瘤治疗所致血小板减少诊疗指南（2022版）》（以下简称“CTIT指南”），该指南提出的肿瘤治疗所致血小板减少症 （CTIT），是指肿瘤患者在疾病治疗过程中因抗肿瘤治疗导致的血小板减少症，包括既往临床常见的CIT，也包括放疗、靶向治疗和免疫治疗所致的血小板减少症[4]。

马军教授提及：“对CIT的管理，国内外已经积累了一定的经验，并且形成了初步共识和指南。但随着靶向治疗、抗体药物以及细胞治疗药物的上市与应用，CIT这一概念已无法概括所有的肿瘤治疗所致的血小板减少症，因此，我们联合了国内38个肿瘤治疗领域及血液领域专家在全球首次撰写了CTIT指南，这是第一版，随着临床循证医学证据进展，未来我们会进一步更新指南。”

疫情常态化，CTIT治疗面临全新挑战

指南中指出，当CTIT发生时，首选的治疗依然是输注血小板或使用rhTPO、rhIL-11（重组人白细胞介素-11） 等传统的用药方案，但有相关报道指出，血小板输注的有效率随输注次数增加而降低，且有感染性疾病发生风险（HIV，乙肝和丙肝等），rhIL-11 在用药时会发生严重的不良反应[4]。马军教授表示，目前国内已获得批准用于CTIT的药物均需通过注射给药，在疫情常态化管理的形势下多有不便，也给临床管理提出了新的挑战。

TPO-RA，将为CTIT患者带来新的选择

目前，在国内获批上市的新型升血小板药物 TPO-RA药物主要包括：艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、海曲泊帕、罗普司亭。与同属推荐药物的rhTPO相比，TPO-RA不与内源性TPO竞争，不会诱导TPO抗体，可以实现稳定提升血小板计数。同时，TPO-RA药物主要以小分子为主，解决了rhTPO免疫原性的问题，兼具有效性和安全性。起效快、超高反应率、疗效持久/应用便捷、安全性良好的四大优势，已使得TPO-RA类药物成为血小板减少症临床治疗的良好选择之一。

谈到TPO-RA类药物在CTIT中的应用，马军教授说道：“目前我国获批上市的4款TPO-RA药物， TPO-RA因为其便宜、易获、口服已经成为CTIT治疗领域的主力，TPO-RA开创了CTIT治疗新纪元，给患者治疗带来希望。其中，海曲泊帕作为国产的创新TPO-RA药物，在进口药物的基础上进行了结构改造，肝毒性低，价格亲民，也是国内目前唯一获得ITP和重型再生障碍性贫血（SAA）双适应症的TPO-RA。目前海曲泊帕在CIT的真实世界研究中已经看到了有效性，III期与IV期临床注册研究也正在进行中，一旦获得CIT适应症，海曲泊帕可为中国每年累计上千万的肿瘤患者带来更便利的治疗选择，让患者度过治疗的危险期，达到更高的临床治愈，这是我们临床的目标。”

CTIT二级预防，TPO-RA亦可助力

肿瘤治疗所致血小板减少症是肿瘤治疗中常见的不良反应之一，CTIT的发生往往会导致肿瘤治疗的延迟和中断，导致患者OS、PFS等治疗获益降低；增加患者的出血风险，严重者甚至危及生命，CTIT的防治是实现“健康中国2030”提升癌症5年生存率总目标重要一环。

CTIT指南强调了血小板减少的临床前期预防的重要性。研究表明，二级预防用药可降低对既往肿瘤治疗中出现过血小板减少的患者再次发生 CTIT 的几率，保证化疗按时足量进行，避免化疗减量或延迟[4]。CTIT指南指出：“上一个化疗周期血小板最低值＜50×109/L或≥50×109/L但＜75×109/L且存在出血风险因素时，可考虑使用rhTPO、rhlL-11或TPO-RA对CTIT进行二级预防。马军教授强调：“CTIT的预防不能随便预防，必须基于循证医学证据按照指南的要求，要减少过度治疗，尤其在中国医保覆盖率和报销比例依然不足的情况下，只有这样患者才能真正获益。”

小结

长期以来，CTIT患者依赖输血、传统注射药物进行治疗，患者心理压力和经济压力巨大。海曲泊帕等新型TPO-RA药物的出现为这些矛盾提出了新的解决方案，海曲泊帕已经获批ITP和SAA适应症，在CTIT领域的注册研究尚在进展中，未来海曲泊帕CIT适应症的获批为肿瘤治疗提供了全新的管理模式，将CTIT的院外管理和院内治疗有序结合，有助于CTIT预防与治疗的有机同步开展，实现肿瘤综合治疗的安全性闭环管理，相信未来以海曲泊帕为代表的TPO-RA能为中国CTIT防治及血小板减少症领域带来全新的突破和前景。

专家

马军 教授
哈尔滨血液病肿瘤研究所

参考文献：

[1]MONES J V， SOFF G. Management of Thrombocytopenia in Cancer Patients [J]. Cancer Treat Res， 2019， 179: 139-50.

[2]MONTEAGUDO E， ASTIGARRAGA I， CERVERA Á， et al. Protocolo de estudio y tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria: PTI-2018 [J]. Anales de Pediatría， 2019， 91(2): 127.e1-.e10.

[3]中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组， 余文熙， 洪少东， et al. 肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识 [J]. 肿瘤， 2021， 41(12): 16.

[4]肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2022 版） [M]. 2022.