4年总OS获益—帕博利珠单抗在头颈部鳞癌中继续保持稳定发挥

头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)，包括口腔、咽部和喉癌，是一种普遍的癌症，全球每年约有70万新病例和35万癌症相关死亡。与HNSCC最常相关的危险因素是吸烟、饮酒和人乳头瘤病毒(HPV)感染。hpv阳性HNSCC通常发生于不吸烟和不饮酒的年轻男性的口咽部。这种亚型的头颈鳞状细胞癌具有独特的生物学特征和比hpv阴性头颈鳞状细胞癌更好的预后。

根据世界卫生组织(WHO)分类，333大多数HNSCC患者被诊断为局部晚期疾病，包括III期和IV期。尽管包括手术、放疗、化疗和/或靶向治疗在内的综合治疗取得了进展，但预后仍然较差。超过50%的局部晚期疾病患者即使接受了根治性治疗仍会复发。复发或转移(R/M) HNSCC的患者预后极差，中位总生存期(mOS)不到1年。对于不适合化疗或铂类化疗后疾病进展的患者，预后甚至更差，1年生存率低于5%。

西妥昔单抗是一种靶向表皮生长因子受体(EGFR)[5]的单克隆抗体(mAb)，基于ⅱ期试验，首次被批准用于二线治疗。在关键性试验发表后，美国食品药品监督管理局(FDA)也批准西妥昔单抗联合铂类化疗用于一线治疗。从那时起，在免疫治疗之前，没有新的治疗方法显示出对复发/复发头颈鳞状细胞癌患者的总生存(OS)有益。近10年后，检查点抑制剂形式的免疫治疗的第一个结果能够显示生存获益。尽管缓解率相当低，但这些结果受到了极大的欢迎，尤其是因为免疫治疗可以诱导持久的应答。

在免疫治疗之前，不适合手术的复发或转移性(R/M) HNSCC的标准治疗是铂类化疗联合表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂西妥昔单抗。然而,程序性死亡受体抑制剂最近取得的成功已经导致HNSCC治疗模式的转变。程序性死亡受体1抑制剂帕博利珠单抗现在被推荐作为R/M HNSCC的一线治疗，作为程序性死亡受体配体1 (PD-L1)阳性疾病的单药治疗，或者在美国与PD-L1状态无关的情况下与铂类联合氟尿嘧啶治疗。帕博利珠单抗和纳武利尤单抗也被推荐用于R/M HNSCC在当天或之后发生进展的二线治疗platinum-containing疗法。

帕博利珠单抗是一种人源化抗pd1单抗，是第一种对HNSCC显示出疗效的免疫治疗药物。在IB期KEYNOTE-012试验中，60例PD-L1阳性R/M HNSCC患者(38%为hpv阳性，62%为hpv阴性)接受了每2周1次静脉注射帕博利珠单抗10 mg/kg治疗。治疗的耐受性良好，17%的患者发生了3 ~ 4级不良事件。ORR为18% (hpv阳性患者为25%，hpv阴性患者为14%)。

KEYNOTE-048 III期试验中，研究者将882例患者随机分组，分别接受帕博利珠单抗单药治疗(n = 301)、帕博利珠单抗-化疗(n = 281)或西妥昔单抗-化疗(n = 278)。研究者在PD-L1合并阳性评分(CPS)≥20分、CPS≥1分和总体人群中评估了疗效，未进行多重性或α校正。

结果显示，中位随访45.0个月(四分位距，41.0 ~ 49.2)时，帕博利珠单抗改善了PD-L1 CPS≥20的OS(风险比，0.61;95% CI, 0.46 ~ 0.81)和CPS≥1个亚组(风险比，0.74;95%可信区间0.61 ~ 0.89)。PD-1抑制剂在总体人群中不劣于安慰剂(风险比，0.81;95%可信区间,0.68 ~ 0.97)。

帕博利珠单抗联合化疗改善了PD-L1 CPS≥20的OS(风险比，0.62;95% CI, 0.46 ~ 0.84)和CPS≥1个亚组(风险比，0.64;95%可信区间,0.53~ 0.78)。联合治疗还改善了总体人群的OS(风险比，0.71;95%可信区间,0.59~ 0.85)。

这些最新发现与KEYNOTE-048之前的数据一致，KEYNOTE-048之前的数据表明，在PD-L1 CPS≥20和≥1的患者亚群中，与西妥昔单抗+化疗相比，帕博利珠单抗单药治疗显著改善了OS，并且在总体人群中，OS不劣于西妥昔单抗+化疗。在整个研究人群中，与对照组相比，帕博利珠单抗+化疗也改善了OS。

2019年6月，FDA基于这些结果批准帕博利珠单抗单药或联合化疗用于HNSCC患者的一线治疗。

另外，帕博利珠单抗第二疗程的客观缓解率(ORR)为27.3%。研究者发现，在PD-L1 CPS≥20的人群中，帕博利珠单抗-化疗的ORR在数值上高于西妥昔单抗-化疗，而在CPS≥1的人群和总体人群中，二者的ORR相似。

在PD-L1 CPS≥20的人群中，帕博利珠单抗-化疗的ORR为43.7%，西妥昔单抗-化疗的ORR为38.2%。在CPS≥1组中，化学免疫联合治疗的ORR为37.2%，西妥昔单抗-化疗的ORR为35.7%，总人群的ORR为36.3% vs 36.3%。 在所有人群中，帕博利珠单抗-化疗组的中位缓解持续时间在数值上均较长。

在PD-L1 CPS≥20的患者中，帕博利珠单抗改善了下一线治疗(PFS2)的无进展生存期(HR, 0.64;95% CI, 0.48 ~ 0.84)和CPS≥1 (HR, 0.79;95% CI, 0.66 ~ 0.95)。帕博利珠单抗-化疗还使PD-L1 CPS的PFS2改善≥20(风险比，0.64;95% CI 0.48 ~ 0.86)、CPS≥1 (HR 0.66;95% CI, 0.55 ~ 0.81)和总体(风险比，0.73;95% CI, 0.61 ~ 0.88)。 研究者发现，帕博利珠单抗治疗后的PFS2相似，下一线紫杉类药物治疗后的PFS2更长。相比之下，帕博利珠单抗治疗后的PFS2较短，下一线非紫杉类药物治疗后的PFS2相似。

PD-1单克隆抗体的应用改善了RM-SCCHN患者的预后，且不影响患者的生活质量。帕博利珠单抗单药治疗或联合铂类化疗已成为铂类敏感RM-SCCHN的新型标准治疗。使用PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂的联合治疗，以及不同的免疫调节方法正在研究中。因此，在个体化医学的新时代，RM-SCCHN的治疗策略变得更加异质性和复杂性。虽然目前尚无改变LA疾病临床实践的数据，但正在进行的试验正在研究同步放化疗、新辅助、辅助和围手术期的免疫治疗方法。

因此，努力阐明免疫治疗下动态肿瘤微环境的机制，并识别应答和耐药的预测标志物，对于开发下一个头颈部免疫肿瘤学时代的合理试验设计至关重要。