人体有一群“健康卫士”叫做淋巴细胞，他们广泛分布于全身的淋巴结和淋巴组织中，当淋巴细胞发生恶变，就形成了淋巴瘤。
恶性淋巴瘤作为最常见的血液系统肿瘤之一，病理分型复杂，每种亚型具有不同的生物学行为、治疗方案及预后。
但是幸运的是淋巴瘤已经成为极少数可以治愈的恶性肿瘤之一。
近年来，淋巴瘤病理学、影像学研究及目前大量各种不同作用机制的靶向药物研究进展迅速，在新的背景下，会刷新我们对淋巴瘤的传统认知。
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那么，本文就带您了解目前上市的淋巴瘤靶向药物。
在细胞内，每时每刻都会合成大量新的蛋白质，也有大量旧的蛋白质会被降解。
为了维持细胞的正常工作，蛋白质水平的动态稳定至关重要。
在细胞内，大部分蛋白是由泛素-蛋白酶体系统降解的——细胞如果觉得一个蛋白已经失去了作用，就会给它打上泛素的“标签”。
这就好像是快递单一样，把蛋白送往蛋白酶体这个“垃圾处理厂”。在那里，蛋白质会被降解成多肽，供细胞重复利用。
硼替佐米
2003年，美国FDA批准硼替佐米为第一款进入临床的静脉注射用蛋白酶体(proteasome)抑制剂。可延缓、停止及治疗多发性骨髓瘤和被套细胞淋巴瘤恶化的情况，也是FDA批准的第一个含硼原子的药物。
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布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是B细胞受体通路重要信号分子，在B淋巴细胞的各个发育阶段表达。
BTK参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用，是目前临床研究治疗B细胞类肿瘤及B细胞类免疫疾病的研究热点。
伊布替尼
伊布替尼是全球第一个上市的布鲁顿型酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，属于第一代BTK抑制剂。
由强生和Pharmacyclics合作开发，于2013年11月获FDA批准上市， 先后获批用于治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和Waldenstöm的巨球蛋白血症(WM)。
泽布替尼
泽布替尼是第一个我国企业自主研发、并在美国食品药品监督管理局（FDA）获批的抗癌新药。
复发难治性的套细胞淋巴瘤。这些用标准治疗效果不好的患者，使用泽布替尼后的总缓解率高达84%，其中多数都是完全缓解，也就是肿瘤细胞彻底消失了。
Acalabrutinib是一种高度选择性、不可逆的、第二代BTK抑制剂，能更有选择性地阻断BTK通路，同时不破坏其它对血小板和免疫功能重要的分子通路，从而避免或者降低和癌症疗法相关副作用的产生。
2017 年 10 月31日，Acalabrutinib获 FDA 批准上市，适应症为套细胞淋巴瘤（二线），目前该药物用于慢性淋巴细胞白血病已处于III期临床。
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组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。
罗米地辛(Romidepsin)由德国Gloucester Pharmaceuticals研制的，环四肽类的HDAC抑制剂，分别于2009年和2011年被FDA批准用于已接受过至少一次系统治疗的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者。
罗米地辛是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），多个临床试验显示罗米地辛（Istodax）治疗复发/难治T细胞淋巴瘤（TCLs）的有着较好的应用前景。
Belinostat是一种新型有效的羟肟酸型组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，于2014年7月3日获美国FDA批准上市。
Spectrum公司和TopoTarget公司(后并入Onxeo公司)联合研发生产，由Spectrum在美国上市销售。
西达本胺（Chidamide，商品名爱谱沙/epidaza）是由深圳微芯生物科技有限责任公司自主研发的、国际上首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）口服抑制剂。
西达本胺属于全新的作用机制—表观遗传调控类抗肿瘤药物，2014年12月23日，获得国家食药监总局（NMPA）批准上市。
PI3K全称为Phosphatidylinositol 3-kinase（磷脂酰肌醇3-激酶），其参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。
在多种癌症中，PI3K/AKT/mTOR通路是过度活化的，具有持续活性的Akt可以促进未经调控的细胞增殖，因此减少了肿瘤细胞的凋亡并促进增殖。
Idelalisib是由Gilead Sciences公司开发的一种首创的高度选择性、口服有效的磷酸肌醇3-激酶delta（PI3K-delta）抑制剂，于2014年7月23日获美国FDA批准了，已获批用于3种B细胞肿瘤的治疗，分别为：
艾德拉尼联合利妥昔单抗用于适合Rituxan单药疗法的复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗；
艾德拉尼作为单药疗法，用于既往接受过至少2种系统治疗方案的复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）患者和小细胞淋巴瘤（SLL）患者的治疗。
2017年9月19日，德国制药巨头拜耳（Bayer）研制的copanlisib是一种静脉注射的磷脂酰肌醇-3-激酶靶向抗癌药copanlisib获美国FDA加速批准上市，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。
duvelisib是Verastem公司开发的一种首创的、口服、磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）和激酶γ（PI3Kγ）双效抑制剂。
2018年9月24日，美国食品和药物管理局(FDA)批准Duvelisib（商品名 COPIKTRA，Verastem公司）上市，用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的成年患者。
CD20（Cluster of Differentiation 20）是一种跨膜磷蛋白，位于B淋巴细胞表面。
在人体中，CD20表面抗原除在正常B细胞中表达外，CD20还在B细胞来源的淋巴瘤、白血病等的肿瘤细胞表达，以及和涉及免疫疾病和炎症疾病的B细胞中表达。
所以CD20抗原成为淋巴癌、白血病和某些自体免疫等疾病治疗的目标靶点。
利妥昔单抗是罗氏（基因泰克/中外制药）和 百健联合开发的抗 CD20 人鼠嵌合单克隆抗体，1997 年 11 月 26 日获得 FDA 批准上市，并于 2008 年 4 月 21 日进入中国，商品名 Rituxan/美罗华。
可治疗的适应症包括滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。
利妥昔单抗是目前针对 CD20 靶向的非霍奇金性淋巴瘤等最为有效的药物之一，与化药联用作为一线疗法，可显著提高病人生存率。
奥宾尤妥珠单抗是第二代anti-CD20单抗，通过糖基化技术增加了抗体与FcγRIIIa的亲和力，进而增强抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），削弱补体依赖性细胞毒作用（CDC）。
替伊莫单抗（ibritumomab）是具有CD20分子靶向作用的放射性抗体，用于治疗复发或难治性低度或滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。
本妥昔单抗是新型靶向CD30的抗体-药物偶联物，与化疗连用有更高的的抗肿瘤效力和更低的系统毒性。
本妥昔单抗联合化疗比化疗显示出明显的无进展生存（PFS）和总生存（OS）优势，同时显著提高了完全缓解率和客观缓解率（CR：68% vs. 56%；ORR：83% vs. 72%）。
随着生物医学基础科研的蓬勃发展，新技术的不断涌现使得我们对于肿瘤发生发展机制的认知不断提升，促进化疗向联合或单独靶向治疗转化。
而我们也欣喜的看到，随着靶点信号通路研究的深入、基础药学研究技术的进步，靶向药物的发展突飞猛进，产品创新不断升级。极大的提高了患者的生存周期和生活质量。
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